Обща характеристика на лекарствата от групата на алфа2-агонистите

Клиника по експериментална терапия, Изследователски институт на KO RONTS на името на Н.Н. Блохин Руска академия за медицински науки с Ветеринарна клиника "Биоконтрол", Анестетично ветеринарно общество - VITAR.
А.И. Gimelfarb, D.A. Евдокимов, Д.А. Вдовина, Е.А. Корнюшенков

Алго2-адренергичните рецепторни агонисти (алфа2-адренергични агонисти, алфа2-агонисти) имат много ефекти върху тялото, сред които седацията и аналгезията са най-значими. Едно от първите лекарства от групата на алфа2-агонистите е клонидинът, който все още се използва в хуманната медицина като антихипертензивно средство. Ксилазин като антихипертензивно средство не се е утвърдил в хуманната медицина поради изразените си успокоителни свойства, но благодарение на тези свойства е спечелил голяма популярност във ветеринарната медицина. След това, в края на 60-те години. механизмът на неговото действие е бил неизвестен, по-късно е установено, че той е специфичен агонист на алфа2-адренергичните рецептори. Малко по-късно медицинските специалисти обърнаха внимание на новите свойства на алфа2-агонистите и започнаха активно проучване на тези лекарства при хора. В медицинската анестезиология вече е разрешено да се използва само едно лекарство от тази група - дексмедетомидин, но във ветеринарната анестезия няколко лекарства от групата на алфа2-агонистите са намерили едновременно широко приложение. В допълнение към ксилазин, във ветеринарната медицина се използват такива алфа2-агонисти като детомидин, медетомидин, дексмедетомидин и ромифидин. Медетомидин е смес от два изомера - левомедетомидин и дексмедетомидин, от които само вторият има активност срещу алфа2-адренергичните рецептори. Медетомидин и дексмедетомидин се считат за най-обещаващите лекарства и в момента са най-активно изследвани..

Основните ефекти на алфа2-адреноагонистите са анксиолиза, седация, симпатолиза и аналгезия. Алфа2-агонистите не са анестетици в буквалния смисъл на думата и имат ограничена употреба като монокомпонент за анестезия и аналгезия, но използването им в комбинация с други успокоителни, аналгетици и анестетици в някои случаи подобрява качеството на анестезията и значително намалява нуждата от последната. Алфа2-адренергичните рецептори се намират в различни части на тялото, както в централната нервна система, така и извън нея. Те могат да бъдат разположени пресинаптично и постсинаптично; екстрасинаптичните алфа2-адренергични рецептори също са известни. Естественият лиганд за алфа2-адренергичните рецептори е норепинефрин. Анксиолизата и седацията са свързани главно със стимулиране на постсинаптичните алфа2-адренергични рецептори на локуса на коерлеуса на мозъчния ствол (Lemke, 2004). Аналгетичният ефект се медиира предимно от активирането на пресинаптичните норадренергични алфа2 рецептори в гръбните рога на гръбначния мозък. Активирането на алфа2-адренергичните рецептори на медуларния вазомоторен център води до намаляване на освобождаването на норадреналин и намаляване на централната симпатикова активност, което се проявява чрез намаляване на сърдечната честота и намаляване на кръвното налягане (Mizobe и Maze, 1995). Различните алфа2-агонисти се различават един от друг главно по продължителността на действие, както и по специфичността и селективността на действието по отношение на алфа2-адренергичните рецептори. По този начин относителната специфичност на ксилазин за алфа2 / алфа1 рецепторите е 160, докато специфичността на клонидин, детомидин и дексмедетомидин е съответно 220, 260 и 1620 (Virtanen, 1989). От друга страна, има значителни разлики в чувствителността към различни алфа2-агонисти при различните животински видове. Например, говедата са 10 пъти по-чувствителни към ксилазин, отколкото конете и кучетата, но имат същата чувствителност към медетомидин като кучетата и почти същата или дори по-малка чувствителност към детомидин от конете. В същото време прасетата са много устойчиви на действието на алфа2-агонисти (Adams, 2001). Възможно е различният отговор при различните животински видове да е свързан с особеностите на експресията и функцията на различни подтипове алфа2-адренергични рецептори, както и със специфичността на различните лекарства по отношение на алфа2 и алфа1-адренергичните рецептори..

Обезболяващият ефект на алфа2-агонистите е най-силно изразен при епидурално или субарахноидно приложение (Sabbe et al., 1994). Когато се прилагат системно, алфа2-агонистите също проявяват аналгетична активност, но често е трудно да се разграничи истинската аналгезия от неспособността да се реагира на болковия стимул..

Върху сърдечно-съдовата система алфа2-агонистите имат двуфазен ефект, който е особено изразен след болусна инжекция на лекарството. Първата фаза се характеризира с временно повишаване на кръвното налягане непосредствено след приложението на алфа2-агонист в резултат на вазоконстрикция и увеличаване на периферното съдово съпротивление, което е свързано с активирането на постсинаптичните алфа2-адренергични рецептори на гладкомускулните клетки на кръвоносните съдове. Повишаването на кръвното налягане от своя страна повишава активността на барорецепторите, което причинява рефлекторна вагусна брадикардия. Освен това, докато лекарството преминава през BBB и развитието на централни ефекти, се наблюдава постепенно намаляване на кръвното налягане, въпреки че периферното съдово съпротивление остава повишено (Pypendop и Verstegen, 1998; Kuusela et al., 2000); остава брадикардия, която се счита за последица от симпатолиза. Интересното е, че с увеличаване на дозата на медетомидин от 1 μg / kg на 5 μg / kg, брадикардията става по-изразена и с увеличаване на дозата от 5 μg / kg на 20 μg / kg сърдечната честота остава почти непроменена (Pypendop и Verstegen, 1998). Последните проучвания показват, че централните ефекти на алфа2-агонистите могат също да допринесат за развитието на брадикардия в началото на действието (Hankavaara, 2009).

Сърдечният дебит на фона на действието на алфа2-агонистите намалява поради намаляване на контрактилитета и забавяне на сърдечната честота. В едно проучване при кучета, с 10% намаляване на контрактилитета и 33% намаляване на сърдечната честота, сърдечният дебит намалява с 50%, а с намаляване на контрактилитета с 20% и сърдечната честота с 60%, CO намалява със 70% (Carter et al., 2010 ). Смята се, че алфа2-агонистите нямат пряк отрицателен инотропен ефект върху миокарда и намаляването на контрактилитета се медиира от симпатолиза, от една страна, и увеличаване на периферното съдово съпротивление, от друга страна. При инфузията на малки дози алфа2-агонисти без въвеждащ болус на лекарството преди началото на инфузията, двуфазността е по-слабо изразена. Още в началото на инфузията при кучета се наблюдава постепенно намаляване на сърдечната честота и намаляване на сърдечния дебит, които продължават да намаляват с увеличаване на концентрацията на лекарството в кръвта. Кръвното налягане в началото на инфузията се повишава леко или остава непроменено, след което започва постепенно да намалява, докато периферното съдово съпротивление продължава да се увеличава и остава повишено през целия период на инфузия (Carter at al., 2010). Това е в противоречие с по-ранното предположение, че намаляването на налягането е свързано с вазодилатация, която се развива във втората фаза..

Повишеното периферно съпротивление увеличава миокардното натоварване и може да влоши регургитацията при животни с ендокардиоза на митралната клапа (Pascoe, 2009). В допълнение, при кучета алфа2-адреноагонистите често причиняват атриовентрикуларен блок от степен 1 ​​и 2 (Haskins et al., 1986), а също са докладвани случаи на преждевременни удари на вентрикулите (Moens and Fargetton, 1990). При котки, според Lamont et al. (2001), медетомидин води до намаляване на контрактилитета и сърдечния обем и едновременно повишаване на периферното съдово съпротивление и централното венозно налягане; в същото време кръвното налягане, рН, напрежението на кислорода и въглеродния диоксид не се променят. Според същите автори използването на алфа2-агонисти може да играе положителна роля при животни с хипертрофична кардиомиопатия и запушване на изходния тракт на лявата камера (Lamont et al., 2002).

Алфа2-агонистите могат да причинят респираторна депресия, степента на която е силно варираща и зависи както от дозата на лекарството, така и от едновременната употреба на други лекарства. В някои случаи хиповентилацията може да стане тежка. Кучетата, които получават болусно интравенозно приложение на медетомидин или дексмедетомидин, могат да получат краткотрайна апнея и лека цианоза, която обикновено не е придружена от тежка хипоксемия (Kuusela et al., 2000). Прилагането на кетамин при кучета, лекувани преди това с ксилазин, може да доведе до тежка хиповентилация и намаляване на рН на артериалната кръв в присъствието на респираторна ацидоза (Haskins et al., 1986). Хипоксемията, свързана с употребата на алфа2-агонисти, е често усложнение при овцете и е особено изразена при бързо интравенозно приложение на лекарството; също така при този вид животни има чести случаи на белодробен оток при използване на алфа2-агонисти (Kästner, 2006).

Haskins et al. (1989), наред с други ефекти на алфа2-агонистите, отбелязват намаляване на мъртвото пространство, намаляване на белодробното съпротивление и увеличаване на дихателния обем; обаче транспорт O2 до тъканите според тези автори намалява. Benson et al. (1985), анализирайки причините за необяснима смърт при кучета след анестезия на ксилазин-кетамин, предполагат, че намалената тъканна перфузия е в основата на фаталните промени..

Други странични ефекти на алфа-2-адреноагонистите включват: хипергликемия, хипотермия, повръщане, полиурия, намалена двигателна и секреторна функция на стомашно-чревния тракт, намалено слюноотделяне, понижено вътреочно налягане, мидриаза, повишена агрегация на тромбоцитите, намален синтез на стероидни хормони. Хипергликемията е следствие от директното инхибиране на производството на инсулин от бета клетките на островчета Лангерханс на панкреаса, степента на което зависи от дозата. Полиурията се свързва с инхибиране на производството на антидиуретичен хормон и повишена гломерулна филтрация (Adams 1). Според Pascoe (2009) този ефект може да играе отрицателна роля при хиповолемичните животни, но все още липсват данни за това. Повръщането е често усложнение при кучета и особено при котки, което обикновено се случва след интрамускулно приложение на алфа2-агонист (Vainio, 1989; Haskins et al., 1986;). Кучетата могат да развият остра дилатация на стомаха няколко часа след приложението на ксилазин, особено при някои породи като Басет, Дог и Сетери. Повишеното натрупване на газове в стомаха и червата може да попречи на интерпретацията на резултатите от различни диагностични тестове (Adams, 2001).

Алфа2-адреноагонистите се използват както като независими лекарства за осигуряване на седация и аналгезия, така и в комбинация с други лекарства за премедикация, индукция и / или поддържане на анестезия. При системна употреба лекарствата се прилагат интравенозно като болус или като непрекъсната инфузия. Непрекъсната интравенозна инфузия на много ниски дози алфа2-агонисти може да се използва за осигуряване на дългосрочна седация, аналгезия и анксиолитичен ефект. При котки еднократно интрамускулно инжектиране на медетомидин в доза 80 μg / kg или дексмедетомидин 40 μg / kg позволява извършването на такива минимално инвазивни процедури като рентгенография, лъчетерапия, отваряне на абсцес, подстригване и др.; същото проучване показа, че когато се използват самостоятелно, дори при високи дози, алфа2 агонистите не са подходящи за по-инвазивни процедури като кастрация, ларингоскопия или дори четкане (Granholm, 2006). Kuo et al. (2004) показват, че добавянето на буторфанол или хидроморфон към медетомидин може да увеличи аналгезията и седацията, без да увеличава сърдечно-съдовите странични ефекти при кучета. Демонстрирано е и значително увеличаване на седацията с относително малки промени в сърдечно-съдовата система, когато минималните дози медетомидин (1 μg / kg) се прилагат едновременно с буторфанол (0,1 mg / kg) (Girar et al., 2010). Ултраниските дози силно селективни алфа2 агонисти могат да се използват за следоперативна аналгезия в комбинация с опиоиди и за облекчаване на възбудата и дисфорията при кучета и котки (Lemke, 2004). Намаляването на минималната алвеоларна концентрация на изофлуран с 18% и с 59% е демонстрирано с инфузия на дексмедетомидин в дози съответно от 0,5 μg / kg / h и 3 μg / kg / h (Pascoe et al., 2006). По време на анестезия на изофлуран при кучета с инфузия на дексмедетомидин кардиореспираторните ефекти на дексмедетомидин са по-слабо изразени, отколкото при пропофол анестезия (Lin, 2008). Анестезията, базирана на алфа2-агонист с кетамин, се характеризира с бърза и обикновено тиха индукция, добра мускулна релаксация и аналгезия, позволяваща силно инвазивни манипулации. Редица проучвания показват, че кетаминът частично неутрализира брадикардия и промени в ЕКГ в резултат на действието на алфа2-агонисти при кучета (Haskins et al., 1986; Moens и Fargetton (1990), дозозависимо намалява вероятността от повръщане с въвеждането на алфа2-адреноагонисти в при котки (Verstegen et al., 1990) Същото проучване потвърждава по-ранните открития за повишена респираторна депресия с увеличаване на дозите кетамин в присъствието на алфа2-агонисти.

При епидурално и субарахноидно приложение на алфа2-агонисти се развива аналгезия, медиирана от активирането на пресинаптични и постсинаптични алфа2-адренергични рецептори, разположени в гръбните рога на гръбначния мозък. Според Campagnol et al. (2007), епидуралното приложение на дексмедетомидин при кучета осигурява допълнителен аналгетичен ефект, което води до намаляване на минималната алвеоларна концентрация на изофлуран. Ректор и сътр. (1997) показват, че епидуралното приложение на ксилазин при кучета намалява в по-голяма степен отговора на стимулация на соматична болка, отколкото отговора на висцерална стимулация. Въпреки това, често при епидурално приложение на алфа2-агонисти се наблюдават същите отрицателни сърдечно-дихателни ефекти, както при системно приложение. Vesal et al. (1996), показват, че при кучета следоперативната аналгезия след епидурално приложение на медетомидин е сравнима с тази след епидурално приложение на оксиморфон, но придружена от брадикардия; при някои животни се наблюдава атриовентрикуларен блок от 2-ра степен. В друго проучване при кучета добавянето на медетомидин към морфина само незначително подобрява епидуралната аналгезия след операция на коляното в сравнение с морфина само (Pacharinsak, 2003). По този начин мястото на алфа2-агонистите като лекарства за епидурална / субарахноидна анестезия / аналгезия все още не е определено..

Продължителността на действие на различните алфа2-агонисти варира, но всички те имат доста дългосрочен ефект. Действието на алфа2-агонистите обаче може да бъде прекъснато от прилагането на специфични антагонисти на алфа2-адренергичните рецептори, като атипамезол и йохимбин, които водят до бързо обръщане на сърдечно-дихателните ефекти, но също така премахват седацията и аналгезията. Йохимбинът е по-малко селективен и по-малко специфичен алфа2-антагонист и неговата употреба често е възбуждаща, поради което използването на по-селективен и силно специфичен атипамезол се счита за за предпочитане (Lammintausta, 1991). Възможно е скоро в клиничната практика да се появи ново поколение алфа2-антагонисти, които не проникват в BBB и имат само периферен ефект. Последните изследвания показват, че тези лекарства са в състояние да намалят негативните ефекти на дексмедетомидин върху сърдечно-съдовата система, без да влияят значително на нивата на седация (Honkavaara et al., 2009).

Според инструкциите за лекарства, принадлежащи към групата на алфа2-адреноагонистите, употребата им при животни със заболявания на сърдечно-съдовата система е противопоказана. Това обаче не е в съгласие с факта, че в хуманната медицина тези лекарства са изследвани специално при сърдечни пациенти. Три лекарства са активно изследвани при хора - клонидин, мивасерол и дексмедетомидин. Основният фокус беше върху кардиопротективните свойства на алфа2-агонистите. По този начин няколко проучвания показват, че пациентите, приемали клонидин в предоперативния период, са по-малко склонни да претърпят миокардна исхемия. Друго проучване, при което пациентите продължават да получават лекарството по време на операция и няколко дни след това, 30-дневната и 2-годишната преживяемост в групата с клонидин са по-високи в сравнение с плацебо. Редица проучвания показват, че периоперативната инфузия на мевасерол при пациенти с коронарна артериална болест не само намалява честотата на миокардна исхемия, но също така намалява броя на усложненията и подобрява резултата в следоперативния период. Инфузията на дексмедетомидин по време на операция помага да се избегнат епизоди на тахикардия и високо кръвно налягане, но обикновено увеличава обема на инфузията и броя на вазопресорите (Fleisher, 2009). Поради неяснотата на действието на алфа2-агонистите се счита, че те не трябва да се използват (или да се използват с повишено внимание) при животни със сериозни системни заболявания. Възможно е с появата на нови научни данни тази позиция да бъде преразгледана..

БИБЛИОГРАФИЯ

1. Адамс Х.Р. Ветеринарна фармакология и терапия. 8-мо издание. Blackwell Publishing Professional, стр. 313-424, 2001

2. Benson G.J., Thurmon J.C., Tranquilli W.J., Smith C.W. Сърдечно-белодробни ефекти на интравенозна инфузия на гвайфенезин, кетамин и ксилазин при кучета. Am J Vet Res, том 46, No. 9, септември 1985 г.

3. Campagnol D., Teixeira N., Giordano T., et al. Ефекти от епидуралното приложение на дексмедетомидин върху минималната алвеоларна концентрация на изофлуран при кучета. Am J Vet Res 2007; 68 (12): 1308-1318.

4. Carter J. E., Campbell N.B., Posner L. P., Swanson C. Хемодинамичните ефекти на непрекъснатите инфузии на медетомидин при кучето. Vet Anaest Analg, том 37, брой 3, стр. 197–206, май 2010 г.

5. Fleisher L.A. Основана на доказателства практика по анестезиология, 2-ро издание. Elsevier Health Sciences, стр. 240-243, 2009

6. Girard N. M., Leece E. A., Cardwell J. M., Adams V. J., Brearley J. C. Седативните ефекти на ниски дози медетомидин и буторфанол самостоятелно и в комбинация интравенозно при кучета. Vet Anaest Analg, том 37, брой 1, стр. 1–6, януари 2010 г.

7. Granholm M., McKusick B.C., Westerholm F.C., Aspegrén J.C. Оценка на клиничната ефикасност и безопасност на дексмедетомидин или медетомидин при котки и тяхното обръщане с атипамезол. Vet Anaest Analg, том 33, 214-223, 2006

8. Greene S.A., Keegan R.D., Weil A.B. Сърдечно-съдови ефекти след епидурална инжекция на ксилазин при кучета, анестезирани на изофлуран. Vet Surg. 24 (3): 283-9, май-юни 1995 г.

9. Hammond R.A., G.C.W. Англия. Ефектът на премедикацията с медетомидин върху индукцията на пропофол и инфузионната анестезия при кучето. Vet Anaest Analg, том 21, брой 1, стр. 24-28, юли 1994 г.

10. Haskins S.C., Patz J.D., Farver T.B. Ксилазин и ксилазин-кетамин при кучета. Am J Vet Res, том 47, No. 3, март 1986 г.

11. Honkavaara J.M., Raekallio M.R., Kuusela E.D., Hyvärinen E.A., Vainio O.M. Ефектите на L-659,066, периферен а2-адренорецепторен антагонист, върху индуцираната от дексмедетомидин седация и брадикардия при кучета. Vet Anaest Analg, том 35, 409-413, 2008

12. Kästner S.B.R. A2-агонисти при овце: преглед. Vet Anaest Analg, том 33, 79–96, 2006

13. Kuusela E., Raekallio M., Anttila M., Falck I., Molsa S., Vainio O. Клинични ефекти и фармакокинетика на медетоидин и неговите енантиомери при кучета. J Vet Pharmacol Therap. 23, 15-20, 2000

14. Lammintausta R. Алфа-2 адренергичните лекарства във ветеринарна анестезия. Vet Anaest Analg, том 18, добавка към изданието s1, стр. 3–8, август 1991 г.

15. Lamont L.A., Bulmer B.J., Grimm K.A., Tranquilli W.J., Sisson D.D. Кардиопулмонална оценка на употребата на медетомидин гидрохлорид при котки. Am J Vet Res. 62, 1745-1749, 2001

16. Lamont L.A., Bulmer B.J., Sisson D.D., Grimm K.A., Tranquilli W.J. Доплер ехокардиографски ефекти на медетомидин върху динамична обструкция на изходния тракт на лявата камера при котки. J Am Vet Med Assoc. 1; 221 (9): 1276-81, ноември 2002 г.

17. Лемке К.А. Периоперативна употреба на селективни алфа-2 агонисти и антагонисти при малки животни. Can Vet J. 45 (6): 475-480, юни 2004 г.

18. Lin G.-Y., Robben J.H., Murrell J.C., Aspegrén J., McKusickà B.C., Hellebrekers L.J. Инфузия с постоянна скорост на дексмедетомидин в продължение на 24 часа по време и след анестезия на пропофол или изофлуран при кучета. Vet Anaest Analg, том 35, 141-153, 2008

19. Mizobe T., Maze M. a2-адренорецепторни агонисти и анестезия. Международни клиники по анестезиология: - том 33 - брой 1 - ppg 81-102, зима 1995 г.

20. Moens Y., Fargetton X. Сравнително проучване на анестезия на медетомидин / кетамин и ксилазин / кетамин при кучета. Vet Rec, 127 (8 декември), 567-571, 1990

21. Pacharinsak C., Greene S. A., Keegan R.D., et al. Следоперативна аналгезия при кучета, получаващи епидурален морфин плюс медетомидин. J Vet Pharmacol Ther. 26 (1): 71-77. 2003 г.

22. Pascoe P.J., Raekallio M., Kuusela E., McKusick B., Granholm M. Промени в минималната алвеоларна концентрация на изофлуран и някои кардиопулмонални измервания по време на три непрекъснати инфузионни скорости на дексмедетомидин при кучета. Vet Anaest Analg, том 33, брой 2, страници 97–103, март 2006 г.

23. Pascoe P.J. Използване на опиоиди и алха-2 агонисти при гериатрични пациенти. Процедурата на пролетната среща на AVA, март 2009 г., Хелзинки

24. Pypendop B.H. и Verstegen J.P.. Хемодинамични ефекти на медетомидин при кучето: проучване за титриране на дозата. Ветеринарна хирургия, 27, 612-622, 1998

25. Rector E., Otto K., Kietzmann M., Kramer S., Landwehr S., Hart S., Nolte I. Оценка на антиноцицептивния ефект на ксилазин след епидурално приложение при кучета под обща анестезия с изофлуран. Berl Munch Tierarztl Wochenschr. 110 (1): 15-23, януари 1997 г.

26. Sabbe M.B., Penning J.P., Ozaki G.T., Yaksh T.L. Спинално и системно действие на алго 2 рецепторния агонист дексмедетомидин при кучета. Антиноцицепция и реакция на въглероден диоксид. Анестезиология. 80 (5): 1057-72, май 1994 г.

27. Verstegen J., Fargetton X., Donnay I., Ectors F. Сравнение на клиничната полезност на комбинациите медетомидин / кетамин и ксилазин / кетамин за овариектомия на котки. Vet Rec 127, 424-426, 1990

28. Vesal N., Cribb P.H., Frketic M. Постоперативни аналгетични и кардиопулмонални ефекти при кучета на оксиморфон, прилаган епидурално и интрамускулно, и медетомидин, прилаган епидурално: сравнително клинично проучване. Vet Surg. 25 (4): 361-369, 1996

29. Virtanen R. Фармакологични профили на медетомидин и неговия антагонист атипамезол. Acta Vet Scand Допълнение. 85: 29-37. 1989 г.

Summery:

Общата характеристика на алфа2-адренергичните лекарства, използвани във ветеринарна анестезия

Алфа2-адренергичните агонисти, като ксилазин, медетомидин и други, се използват широко във ветеринарната анестезия поради техните анксиолитични, седативни и антиноцицептивни свойства. Те се използват самостоятелно като успокоителни / аналгетични средства, комбинирани с други анестетици или се прилагат като инфузии с постоянна скорост. Въпреки че използването на алфа2-агонисти изглежда много полезно, те имат неблагоприятни дозозависими сърдечно-съдови ефекти, които включват повишено системно съдово съпротивление, брадикардия, намалена сърдечна мощност, хипер- и хипотензия. От друга страна, най-селективният алфа2-адреноагонист, дексмедетомидин, се експлоатира при хора за седация в интензивното отделение и периоперативно с редки неблагоприятни ефекти. Дексмедетомидин е достъпен за малки животни сега, но все още има много въпроси относно безопасното приложение на алфа2-агонисти във ветеринарната практика. В настоящия преглед се опитваме да обобщим старите знания и резултатите от най-новите проучвания на alhpa2-агонисти, за да оптимизираме експлоатацията на тези лекарства.

Алфа2-адренергични агонисти

Цялото съдържание на iLive се преглежда от медицински експерти, за да се гарантира, че е възможно най-точно и фактическо.

Имаме стриктни насоки за подбор на източници на информация и свързваме само с уважавани уебсайтове, академични изследователски институции и, когато е възможно, доказани медицински изследвания. Моля, обърнете внимание, че числата в скоби ([1], [2] и др.) Са интерактивни връзки към такива изследвания.

Ако смятате, че някое от съдържанието ни е неточно, остаряло или съмнително по друг начин, изберете го и натиснете Ctrl + Enter.

Централното стимулиране на дейността на сърдечно-съдовата система се осъществява чрез симпатиковата нервна система чрез адренергични алфа2- и имидазолинови рецептори. Адренергичните алфа2-рецептори са локализирани в много части на мозъка, но повечето от тях са разположени в ядрата на усамотения тракт. Имидазолиновите рецептори са локализирани главно в ростралната вентролатерална част на продълговатия мозък, както и в хромафиновите клетки на надбъбречната медула.

Преобладаващият стимулиращ ефект върху a2-адренергичните рецептори се притежава от метилдопа и гуанфацин. Моксонидин и рилменидин стимулират главно имидазолиновите рецептори. Сред антихипертензивните лекарства от тази група само клонидинът има форма за папаентерално приложение и се използва в анестетичната практика както в пред-, така и в следоперативния период. Силно селективните стимуланти на алфа2-адренергичните рецептори включват чужди агонисти на алфа2-адренергични рецептори - дексмедетомидин, който има антихипертензивен ефект, но се използва главно като успокоително по време на лечението с анестезия (от дълго време - само във ветеринарната медицина, но не толкова отдавна е въведено в клиничната практика при хората).

Алфа2-адренергични агонисти: място в терапията

Клонидин може успешно да се използва за облекчаване на хипертонични реакции по време и след операция, за предотвратяване на хипердинамичната реакция на организма към стресори (интубация, пробуждане и екстубация на пациента).

За премедикация клонидин се дава през устата или IM. С включването / при въвеждането на клонидин първоначално настъпва краткосрочно повишаване на кръвното налягане, което се заменя с по-продължителна хипотония. Прилагайте интравенозни алфа2-адренергични агонисти, за предпочитане чрез титруване.

Клонидин може да се използва периоперативно като аналгетичен и седативен компонент на общата анестезия. Това намалява хемодинамичния отговор на интубацията на трахеята. Като компонент на общата анестезия, той помага за стабилизиране на хемодинамиката, за намаляване на необходимостта от инхалационни анестетици (с 25-50%), хипнотици (с около 30%) и опиоиди (с 40-45%). Постоперативното приложение на алфа2-агонисти също намалява нуждата от опиоиди, предотвратявайки развитието на толерантност..

Поради редица странични ефекти, ниска управляемост, възможност за развитие на тежка хипотония по време на въвеждане и поддържане на анестезия, клонидинът не е широко използван. Въпреки това, в редица клинични ситуации той лесно се използва за целите на премедикацията, както и за усилване на ефектите на някои анестетици, за да се намалят дозите им на етапа на поддържането му, както и за спиране на епизоди на интраоперативна хипертония, които са трудни за лечение. Използва се и в следоперативния период с цел облекчаване на следоперативната хипертония..

Клонидин може да се използва за облекчаване на втрисане в следоперативния период.

Респираторната депресия е придружена от миоза и наподобява ефекта на опиоидите. Лечението при остро отравяне включва вентилационна подкрепа, приложение на атропин или симпатомиметици за контрол на брадикардия и волемична подкрепа. При необходимост се дава допамин или добутамин. За алфа2-агонистите има специфичен антагонист - атипамезол, чието въвеждане бързо обръща седативния и симпатолитичния им ефект.

Механизъм на действие и фармакологични ефекти

В резултат на стимулация на централните a2-адренергични рецептори, причинени от лекарства от тази група и по-специално клонидин, вазомоторният център се потиска, симпатиковите импулси от централната нервна система намаляват и активността на адренергичните системи в периферията се потиска. Полученият ефект е намаляване на OPS и в по-малка степен на CO, което се проявява чрез намаляване на кръвното налягане. Алго2-адренергичните рецепторни агонисти намаляват сърдечната честота и намаляват тежестта на барорецепторния рефлекс, насочен към компенсиране на намаляването на кръвното налягане, което е допълнителен механизъм за развитие на брадикардия. Клонидин намалява образуването и съдържанието на ренин в кръвната плазма, което също допринася за развитието на хипотензивен ефект при продължителна употреба. Въпреки намаляването на кръвното налягане, нивото на бъбречния кръвоток не се променя. При продължителна употреба клонидинът причинява задържане на натрий и вода в организма и увеличаване на VCP, което е една от причините за намаляване на неговата ефективност.

Във високи дози агонистите на алфа2-адренергичните рецептори активират периферни пресинаптични a2-адренергични рецептори в окончанията на адренергичните неврони, чрез които освобождаването на норепинефрин се регулира въз основа на отрицателна обратна връзка и по този начин причинява краткосрочно повишаване на кръвното налягане поради вазоконстрикция. В терапевтични дози пресориращият ефект на клонидин не се открива, но в случай на предозиране може да се развие тежка хипертония.

За разлика от GHB и фентоламин, клонидинът понижава кръвното налягане, без да предизвиква изразена постурална реакция. Клонидинът също причинява намаляване на вътреочното налягане чрез намаляване на секрецията и подобряване на изтичането на водна хума.

Фармакологичните ефекти на алфа2-адренергичните агонисти не се ограничават до антихипертензивни ефекти. Клонидинът и дексмедетомидинът също се използват поради техните отличителни седативни, анксиолитични и аналгетични свойства. Седацията е свързана с депресия на основното адренергично ядро ​​на мозъка - locus ceruleus в областта на ромбоидната ямка на продълговатия мозък. В резултат на потискане на аденилатциклазата и протеинкиназните механизми, невроналното изстрелване и освобождаването на невротрансмитери намалява.

Клонидинът има подчертан седативен ефект и потиска хемодинамичния отговор на организма към стрес (например хипердинамичен отговор на интубация, травматичен етап на операцията, събуждане и екстубация на пациента). Показва седативен ефект и усилва ефекта на анестетиците, клонидинът не оказва значително влияние върху ЕЕГ модела (което е много важно по време на операции на брахиоцефалните артерии).

Въпреки че присъщата аналгетична активност на клонидин е недостатъчна за постигане на периоперативна аналгезия, лекарствата са в състояние да усилят действието на общите анестетици и наркотични вещества, особено когато се прилагат интратекално. Този положителен ефект дава възможност за значително намаляване на дозите анестетици и наркотични лекарства, използвани по време на обща анестезия. Важна характеристика на клонидин е способността му да намалява соматовегетативните прояви на отнемане на опиати и алкохол, което вероятно се дължи и на намаляване на централната адренергична активност..

Клонидинът увеличава продължителността на регионалната анестезия и също така има пряк ефект върху постсинаптичните алфа2 рецептори на задните рога на гръбначния мозък.

Алфа 2 агонисти

АДРЕНОМЕТИКА АЛФА-2
И АНЕСТЕЗИЯ

Toshiki Mizobe, Mervyn Maze:
// Нови лекарства в анестезия Vol. 33,
N. 1, 1995, стр. 81-103

Клонидинът, 2-адренергичен рецепторен агонист (A2AP), е въведен в клиничната практика като антихипертензивно лекарство преди повече от 25 години. Освен че се използва като антихипертензивно лекарство, клонидинът се използва и в много състояния, вариращи от психиатрична патология до лечение на деца със забавен растеж. Във ветеринарната практика се използва като упойка от няколко години. Експерименталните и клинични изследвания доведоха до фокуса на анестезиолозите през последните години върху използването на този клас лекарства като анестетици. Последната тенденция е разработването и употребата на суперселективни лекарства като дексометедомидин.

Основи на фармакологията.

Класификация на адренергичните рецептори.
Alquist диференцира адренергичните рецептори в алфа и бета подкласове и тази класификация лежи в основата на разделението според механизма на действие и силата на съвременните препарати от синтетични и естествени катехоламини. Интензивността на действието на катехоламините върху бета-адренергичните рецептори направи възможно разграничаването на два подкласа бета 1 и бета 2 адренергични рецептори. Що се отнася до алфа-адренергичните рецептори, следващата стъпка беше да ги определим като адренергични рецептори, които регулират освобождаването на невротрансмитери. В резултат на тези физиологични проучвания беше установено, че алфа-2 аренорецепторите са разположени в пресинапса и алфа 1 в постсинапса. Тази красива анатомична класификация обаче беше безполезна, тъй като бяха открити такива алфа-2 адренергични рецептори, които се намираха постсинаптично или дори извън синапса, и затова е доста трудно да ги наречем регулатори на освобождаването на невротрансмитери. Синтезът на селективни антагонисти на алфа-адренергичните рецептори доведе до факта, че алфа-адренергичните рецептори сега са класифицирани в две подгрупи според фармакологичния принцип. Настоящата фармакологична класификация на алфа-1 и алфа-2 адренергични рецептори се основава на отговора, който възниква в отговор на селективни агонисти за алфа-1, това е празозин, а за алфа-2 това е йохимбин.

Класификация на алфа-2 адренергичните рецептори
Съществуват две отделни номенклатури за тези рецептори, едната е базирана на фармакологични признаци (алфа 2 А, В или С), а другата е базирана на молекулното тегло, а развитието на тези две номенклатури доведе до крайния резултат алфа 2 адренергичните рецептори, от своя страна, са разделени на три подгрупи. В съответствие с молекулярно-генетичната класификация, която се основава на локализацията на гена, отговорен за синтеза на рецепторния протеин в хромозомата, се разграничават следните подгрупи: алфа-2 С2 във втората хромозома, алфа-2 С4 в четвъртата и алфа-2 С10 в десетата хромозома. Различните региони на мозъка, както и в различните органи, обикновено съдържат различни подвидове рецептори, но това изобщо не е необходимо..

Алфа-2 адренергична рецепторна структура
Структурата на тези рецептори е идентична с тази на другите невротрансмитерни рецептори, включително други адренергични рецептори алфа 1 и бета, структурата на мускариновите, допаминовите. опиатни, аденозинови и серотонинови рецептори. Тези протеини се състоят от единична полипептидна верига, която прониква през клетъчната мембрана седем пъти подред. Хидрофобните мембранно свързани рецепторни домени са много сходни по своята основна структура. Така се смята, че хидрофобните места разпознават ендогенни лиганди като адреналин и норепинефрин. Различните адренорецепторни протеини имат различна структура на цитоплазмените региони. Това е основата на рецепторната реакция и съставът на цитозола също влияе на този процес. Това може да се види особено ясно на примера как рецепторите образуват „допирни точки“ с ефекторни механизми, започвайки с протеини, които свързват гуанин (G-протеини).

G-протеини.
Тези свързващи протеини осигуряват прехвърлянето на трансмембранния потенциал към ефекторния механизъм, който може да бъде трансмембранен йонен канал или вътреклетъчна каскада от вторични пратеници. Разпределени около 20 вида G-протеини, които се различават по аминокиселинен състав в една от трите субединици, а именно алфа. Това гарантира специфичността на реакцията, осъществявана чрез всеки тип адренергичен рецептор. G-протеините също могат да бъдат класифицирани според чувствителността им към бактериални токсини, холера и коклюшен токсин. Има поне четири вида G-протеин, които са чувствителни към коклюшен токсин, които се свързват с алфа2 адренергичните рецептори и медиират физиологичния отговор чрез ефекторни механизми.

Ефекторни механизми.
Всички алфа-2 адренергични рецептори, когато се активират, са способни да инхибират аденилат циклазата. В резултат натрупването на цикличен аденозин монофосфат (сАМР) намалява, стимулирането на сАМР-зависимата протеин киназа намалява и в крайна сметка това инхибира фосфорилирането на регулаторните целеви протеини. В много случаи обаче намаляването на натрупването на сАМР е недостатъчно, за да предизвика алфа-2 адренергични отговори. Друг ефектор механизъм е навлизането на калий в клетката чрез калциево активирани калиеви канали. Тези промени в пропускливостта на клетъчната мембрана за отделни йони причиняват мембранна хиперполяризация и могат ефективно да инхибират невроните. Активирането на алфа 2 адренергичните рецептори също инхибира механизмите на навлизане на калций в клетката чрез зависими от напрежението калциеви канали в нервните окончания. Това може да обясни инхибиторния ефект на алфа-2 адренергичните рецептори върху извънклетъчното освобождаване на невротрансмитери..

Приложна фармакология

Алфа-2 адренергичните агонисти могат да бъдат разделени на три основни класа: фенилетиламини (като алфа-метилнорепинефрин), имидазолини (като клонидин) и оксалоазепини (като азепексол).
Клонидин, имидазолиново производно, е селективен частичен агонист на алфа-2 адренергичните рецептори със съотношение приблизително 200: 1 (алфа-1 към алфа-2). рецепция. Клонидин може също да се използва във формулировка за трансдермален пластир с продължително действие. В този случай терапевтичната концентрация в кръвта се достига след около два дни. Полуживотът на клонидин е от 9 до 12 часа, като около 50% от лекарството се метаболизира в черния дроб до неактивни метаболити, докато останалата част се екскретира през бъбреците непроменена.
Алфа-метилдопа се метаболизира до алфа-метилнорепинефрин, който е пълен агонист на алфа-2 адренергичните рецептори и е около 10 пъти по-селективен за алфа-2, отколкото за алфа 1 адренергичните рецептори. Тъй като трансформацията на лекарството в активно вещество е необходима и се случва доста бавно (4-6 часа) и не винаги е предсказуема, досега е създадена единична парентерална дозирана форма на лекарството. Нарича се Гуанабенц и е почти идентичен с клонидин по клинични ефекти, но лекарството е по-малко активно от клонидин и има много по-кратка продължителност на действие, тъй като времето за полуелиминиране на лекарството е 6 часа. Гуанфацин има най-дългия полуживот (14-18 часа) от всички алфа-2 агонисти, използвани в клиничната практика. Последните две от тези лекарства са производни на гуанидин.
Медетомидин (4- [5] - [1-2,3-диметилфенил [етил] имидазол) е прототипът на ново поколение суперселективни алго-2 адренергични рецепторни агонисти. Той е с порядък по-селективен от клонидин и е пълен агонист на този клас рецептори. Медетомидин е силно активен и активен при много ниски (наномоларни) концентрации. Той се използва широко във ветеринарната практика в Европа. Тъй като стана известно, че само D-енантиомерът на този рацемат е активната съставка, дексмедетомидинът е въведен в клиничната практика. Проучванията на етап III осигуряват въвеждането на това лекарство в Европа и САЩ за използване през периоперативния период.
Някои лиганди, имащи имидазолов пръстен в структурата си, могат да се свържат с не-адренергични имидазолови предпочитани рецептори, както и алфа-2 адренергични рецептори. Ефектът на лигандите на алфа-2 адренергичните рецептори върху сърдечно-съдовата система зависи от това дали в този случай се активират имидазоловите рецептори.

Клинична фармакология на алфа-2 адренергичните агонисти

Фармакологично действие на алфа-2 адренергичните агонисти върху различни органи и системи.
Централна нервна система.
Най-значимото от действията на алфа-2 адреномиметиците върху централната нервна система е седацията. Въпреки че това свойство е нежелано, когато клонидин се предписва на пациенти с хипертония, може да бъде много важно, когато същият клонидин се използва за премедикация. Това действие на алфа-2 адренергичните агонисти се засилва значително, когато се прилага едновременно с бензодиазепини. Напоследък е локализирано мястото на реализиране на седативния ефект на тези лекарства в централната нервна система. На молекулярно ниво това е ефектът на алфа-2 адренергичните агонисти върху постсинаптичните алфа-2 адренергични рецептори и G-протеин, чувствителен към коклюшен токсин, което в резултат води до инхибиране на активността на аденилат циклазата, което от своя страна дава промяна във фосфорилирането на протеини, които образуват йонни канали.
Друг много важен ефект на алфа-2 адренергичните агонисти е анксиолитикът, който е сравним с този на бензодиазепиновите производни. Клонидинът също може да облекчи пристъпите на паника при хората. Въпреки това, по-високите дози алфа-2 адренергични агонисти могат да причинят противоположния, анксиогенен ефект чрез стимулиране на алфа-1 рецепторите.
Активирането на алфа-2 адренергичните рецептори има мощен аналгетичен ефект както на гръбначно, така и на надспинално ниво. В експеримент с животни клонидинът произвежда по-изразен аналгетичен ефект от морфина. Освен това, когато опиатите и алфа-2 адренергичните агонисти се прилагат заедно, се отбелязва синергизъм на тяхната аналгетична активност. Ползата от комбинирането на клонидин с лекарства е, че е необходима по-ниска доза от всяко лекарство, за да се постигне адекватно облекчаване на болката, което от своя страна намалява както честотата, така и тежестта на страничните ефекти. Осипов и др. изследва взаимодействията между клонидин и опиати при плъхове. Видът на взаимодействието зависи от начина на приложение (системно или интратекално), съотношението на дозите приложени лекарства и нивото на стимулация на болката (гръбначно или супраспинално). Синергизмът е установен само когато лекарствата се прилагат интратекално и само когато рефлекторната дъга се затваря на гръбначно ниво (тест за смачкване на опашка на плъх).
Айзенах и др. проведе клинично проучване, за да определи как клонидин и фентанил взаимодействат, когато се прилагат епидурално, т.е. дали тяхното взаимодействие е сумиране или синергизъм в следоперативната аналгезия. Въпреки че изоболографският анализ показа същото взаимодействие при сумиране, групите пациенти бяха твърде малки, за да разкрият истинска синергия на сумиране, ако има такава..
Мощният аналгетичен ефект на клонидин не може да бъде прекъснат от приложението на налоксон, опиатен антагонист, поради което аналгезията, давана от опиати и клонидин, има различни механизми на действие, но точката на приложение на тези лекарства е една и съща и те имат един и същ пост-рецепторен механизъм. Следователно може да се развие кръстосана толерантност към тези лекарства. Алфа-2 агонистите са полезни в ситуации, в които е налице отнемане на опиати.
Напоследък алфа-2 адренергичните агонисти се използват за лечение на други симптоми на отнемане, като отнемане на алкохол и бензодиазепин. При хората дексмедетомидин може да облекчи исхемичната болка, както и да регулира афективния компонент на исхемичната болка. Въпреки това, в експеримента, приложението на това лекарство в доза от 25-50 μg / kg в експеримента не повлиява възприемането на болката..
Едно от много важните свойства на тази група лекарства е способността им да намаляват нуждата от инхалационни анестетици. Kaukinen и Pyykko демонстрират 15% намаление на минималната алвеоларна концентрация на флуоротан по време на подостър експеримент при плъхове с клонидин. Bloor и Flacke отбелязват, че клонидинът може да понижи MAC за флуоротан с повече от 50%, в зависимост от дозата. Това намаляване на MAC е обратимо при алфа-2 антагонисти. Ограничаващият фактор е афинитетът на клонидин към алфа-1 адренергичните рецептори и тяхното активиране. В този случай има функционален антагонизъм в централната нервна система. По-селективните алфа-2 адренергични агонисти могат да намалят MAC за инхалационни анестетици още повече. Азепексолът намалява MAC за изофлуран при кучета с 85%, докато дексметедомидин, най-селективният алфа-2 адренергичен агонист, намалява MAC за флуоротан при животни с повече от 95%. Това доказва, че самото лекарство може да действа като упойка. В този случай опиатните рецептори не се активират. Това намаляване на нуждата от упойка също се отбелязва при хората, не се ограничава само до инхалационни анестетици (виж по-долу).
Алфа-2 адренергичните агонисти също могат да понижат вътреочното налягане, така че тези лекарства могат да се използват за предотвратяване на повишаване на вътреочното налягане по време на ларингоскопия и интубация. Съобщава се, че тези лекарства намаляват вътреочното налягане, като едновременно намаляват производството на водна хума и улесняват оттичането на водната хума от окото. Механизмът на рецепторите обаче остава спорен, тъй като някои автори смятат, че имидазолът, а не алфа-2 адренергичните рецептори, са отговорни за това действие..
Експерименталното използване на алфа-2 агонисти и антагонисти при изследвания за защита на мозъчната тъкан по време на исхемия доведе до противоречиви данни.
Hoffman et al. съобщава, че клонидин и дексмедетомидин могат да подобрят резултата, когато се използват при неабсолютна глобална церебрална исхемия. Наскоро невропротективният ефект на дексмедетомидин беше потвърден в експеримент при зайци с фокална исхемия, дори когато лекарството беше приложено след началото на исхемия. От друга страна, Gustafson et al. демонстрира, че идазоксан, антагонист на алфа-2 адренергичния рецептор, може да действа и като церебропротективен агент при глобална исхемия. Този парадокс може да бъде разрешен чрез скорошна публикация на Maiese et al. Те показаха, че идазоксанът и рилменидин, агонисти и антагонисти на алфа-2 адренергичните рецептори, имат афинитет към имидазоловите рецептори, чрез които се реализира церебропротективният ефект. По този начин алфа-2 адренергичните рецептори не участват в този механизъм. Въпреки това, независимо от механизма на действие, ние вярваме, че той не е свързан с мозъчните съдове, въпреки че дексмедетомидин може да намали скоростта на мозъчния кръвен поток в зависимост от дозата..
Сърдечно-съдовата система.
Ефектите на алфа-2 адренергичните агонисти върху сърдечно-съдовата система могат да бъдат класифицирани в периферни и централни. Алфа-2 агонистите инхибират освобождаването на норепинефрин от периферните пресинаптични нервни окончания и това свойство на тази група лекарства дава брадикардия. Досега в миокарда не са открити постсинаптични алфа-2 адренергични рецептори, поради което е малко вероятно алфа-2 адренергичните агонисти да имат пряк ефект върху миокарда. Постсинаптичните алфа-2 адренергични рецептори присъстват както в артериалното, така и във венозното легло, така че там е възможно вазоконстрикция..
От клинична гледна точка ефектът на алфа-2 адреномиметиците върху коронарния кръвен поток е най-важен за ефекта на тези лекарства върху съдовото легло. Техният вазоконстриктор ефект върху коронарните съдове може да причини исхемия. Въпреки това, всеки директен вазоконстриктор ефект може да бъде компенсиран от намаляване на симпатиковия тонус. Нещо повече, алфа-2 адреномиметиците също така насърчават освобождаването на ендотел, получен от релаксационен фактор (азотен оксид) в коронарните артерии и увеличават коронарния кръвен поток чрез механизма на ендогенен и екзогенен аденозин в in vivo модел.
Интратекалното приложение на клонидин води до двуфазен ефект върху кръвното налягане, като малка доза (150 mcg) причинява хипотония, докато голяма доза (450 mcg) причинява хипертония, главно поради периферна вазоконстрикция. Умерената доза (300 mcg) има малък ефект върху кръвното налягане, главно поради изравняване на периферните и централните ефекти.
Клонидинът индуцира хипотония и брадикардия чрез структурите на ЦНС. Механизмът на тези ефекти може да включва инхибиране на симпатиковия тонус и усилване на парасимпатиковия тонус. Точният механизъм на действие обаче не е известен. Докато ядрото на tractus solitaruis (известно е, че тази структура е в състояние да регулира дейността на парасимпатиковата нервна система) е много важна централна точка на приложение на действието на клонидин. Известни са и други ядра: locus coeruleus, задното двигателно ядро ​​на блуждаещия нерв и ядрото reticularis lateralis, които също могат да участват в осъществяването на ефекти като хипотония и брадикардия. Брадикардията е особено често при пациенти, които имат първоначално ниска сърдечна честота и когато векурониевият бромид се използва като мускулен релаксант, тъй като има атропиноподобен ефект.
Наскоро Tibricia and Bousquet et al. потвърди, че имидазоловите рецептори играят важна роля в развитието на хипотензивния ефект при използване на алфа-2 адренергични агонисти. Те също така предполагат, че антихипертензивните и седативни ефекти на алфа-2 адренергичните агонисти се медиират чрез различни рецептори..
Алфа-2 адренергичните агонисти имат и антиаритмичен ефект. Дексмедетомидин облекчава индуцираните от адреналина аритмии по време на флуоротанова анестезия. Както централните алфа-2 адренергични рецептори, така и имидазоловите рецептори участват в антиаритмичното действие на лекарството. Антиаритмичен ефект не е наблюдаван при експеримент върху животни, което ни позволява да направим предположението, че това действие се осъществява чрез блуждаещия нерв..
Ефектът на алфа-2 адреномиметиците върху мозъчния кръвоток по време на анестезия също не е пренебрегнат. Zornow и сътр. и Karlsson et al. показа, че дексмедетомидин намалява церебралния кръвен поток при кучета по време на анестезия с изофлуран и флуоротан. Тази идея може да бъде привлекателна, защото помага да се предпази мозъкът от излишното кръвонапълване. Това предположение беше потвърдено наскоро от доклада на McPherson и Traystman, който показа, че дексмедетомидинът улеснява реакцията на мозъчната тъкан към хипоксия по време на анестезия с изофлуран..

Дихателната система.
Инхибиращият ефект на клонидин върху дишането е незабележим, докато не се използват големи дози. Айзенах съобщава, че интравенозното приложение на клонидин е хипоксично и свързаните с това промени в агрегацията на тромбоцитите. Въпреки че алфа-2 адренергичните агонисти могат да причинят умерена респираторна депресия, ефектът на клонидин в това отношение е значително по-слаб от ефекта на много наркотични аналгетици. При клинично приложими дози респираторна депресия не може да бъде докладвана, освен при много чувствителни тестове, като проучвания, използващи газова вентилация с високо съдържание на CO2. Клонидин не увеличава дихателната депресия, която може да бъде причинена от опиати. В допълнение, инхалаторният клонидин може да облекчи бронхоконстрикцията при пациенти с бронхиална астма и може да се използва и при пациенти със синдром на сънна апнея..
Ендокринна система.
Алфа-2 адреномиметиците усилват секрецията на растежен хормон. Въпреки че точният механизъм на това явление все още е неясен, Devsea et al. предполага, че алфа-2 адренергичните рецептори могат да активират фактор на освобождаване на растежен хормон. Алфа-2 агонистите, които съдържат имидазолови структури, инхибират стероидогенезата. Въпреки това, когато се използват средни терапевтични дози, този ефект не може да бъде от сериозно значение. Тези лекарства намаляват симпатиковия тонус, така че могат да облекчат така наречения „хирургичен стрес“. Въпреки че in vitro проучванията показват, че тези лекарства регулират производството на катехоламини в надбъбречната медула, този ефект се оспорва от други автори. Също така, алфа-2 агонистите могат директно да инхибират производството на инсулин от бета клетките на островчетата Лангерханс в панкреаса. Отново това действие няма да доведе до тежка хипогликемия, ако лекарството се използва в умерени терапевтични дози..

Храносмилателната система.
Алфа-2 агонистите инхибират производството на слюнка, което е от полза, когато се използва за премедикация. Алфа-2 агонистите могат да повлияят на секрецията на солна киселина в стомаха чрез пресинаптични механизми, въпреки че няма значителни промени в киселинността на стомашната среда при хората. Тези лекарства могат също да блокират секрецията на вода и електролит в лумена на тънките черва, така че те са ефективни за лечение на водниста диария.

пикочна система.
Алфа-2 адренергичните агонисти имат диуретичен ефект, особено при животни. Инхибирането на производството на антидиуретичен хормон (ADH) и увеличаването на гломерулната филтрация са основните механизми за този ефект. Напоследък се предполага, че тези лекарства стимулират освобождаването на предсърден натриуретичен фактор.

Кръвна система.
Агрегацията на тромбоцитите под въздействието на алфа-2 адренергични агонисти се увеличава. В клинична обстановка този ефект се балансира чрез намаляване на концентрацията на циркулиращи катехоламини.

Използването на алфа-2 адреномиметици в анестетичната практика.
Използвайте за премедикация.
Тъй като седативните, анксиолитичните и анти-сиалоичните ефекти са привлекателни предимства за премедикацията, не е изненадващо, че тези лекарства трябва да се използват за премедикация. Наскоро Doak и Duke съобщават, че пероралният клонидин 5 mcg подобрява хиперкинетичните ефекти на индуцирането на кетамин. Друго предимство на алфа-2 агонистите като лекарства за премедикация е способността им да усилват аналгетичния ефект на други лекарства, както и способността им да намаляват нуждата от други анестетици по време на операцията. Това действие винаги се отбелязва, независимо от вида на упойката, независимо дали е интравенозно, дали е инхалационна упойка или регионална блокада. Например, Ghignone et al. съобщава, че премедикацията с перорален клонидин в доза 5 μg / kg намалява необходимостта от фентанил за индукция и интубация с 45% по време на байпас на коронарна артерия с изкуствена циркулация. При същата група пациенти Flacke и колеги отбелязват, че клонидинът намалява нуждата от суфентанил с 40%. Engleman et al. показа, че премедикацията с клонидин в доза 5 μg / kg намалява дозата дроперидол, необходима за поддържане на стабилна хемодинамика по време на аортна хирургия. Съобщава се и за намаляване на дозата на тиопентал и пропофол за индукция, когато се използва клонидин или дексмедетомидин за премедикация. Тези характеристики позволяват на пациента да се възстанови по-бързо от анестезия. Използвайки техниката на предизвикания потенциал за оценка на възстановяването от седация на клонидин и диазепам, Kumar et al. установи, че лекуваните с клонидин се събуждат по-бързо. В допълнение, пероралният клонидин в доза от 150 mcg може да удължи тетракаиновата спинална анестезия..
Алфа-2 адреномиметиците изглаждат стресовите реакции чрез механизми на катехоламин. Това е много важно в анестетичната практика. Carabine et al. предполага, че най-подходящата доза клонидин за премедикация е 200 mcg и няма да имаме ползи от увеличаването на дозата. Други изследователи препоръчват по-високи дози. Ефективността на дексмедетомидин се изучава активно във Финландия. Интравенозното приложение на лекарството в дози, вариращи от 0,3 до 0,6 μg / kg, осигурява оптимален ефект от премедикацията. Aantaa et al. също така провежда проучвания за ефективността на интрамускулното приложение на лекарството, тъй като този начин на приложение е по-подходящ в клинична обстановка. Те показаха, че при интрамускулно инжектиране на лекарството в доза от 1 μg / kg, премедикацията би била достатъчна. При кратки хирургични интервенции обаче продължителността на седативния ефект надвишава продължителността на самата операция..
Flacke et al. съобщава, че хемодинамичните параметри при пациенти по време на байпас на коронарна артерия с AIC са по-добри и дозата на лекарството е намалена. Ghignone et al. съобщават за същите резултати при подобна група пациенти. Въпреки че тези ползи са потвърдени при пациенти, подложени на байпас на коронарна артерия, тази значителна полза не се наблюдава при пациенти, подложени на интервенции на сънната артерия. Алфа-2 адреномиметиците се използват успешно в гериатричната анестезиология.
Напоследък алфа-2 адренергичните агонисти се използват за премедикация в детската анестезиология. Беше потвърдено, че клонидинът е по-ефективен за тази цел от диазепама при пациенти на възраст от 4 до 12 години. Освен това при деца, лекувани с клонидин, хемодинамиката е по-стабилна по време на интубация, без значителна хипотония и брадикардия..
Един от съществените недостатъци на пероралното приложение на клонидин за премедикация в доза от 300 mcg е, че лекарството не влияе на дихателния обем, дихателната честота или напрежението на въглеродния диоксид в края на издишването. Лекарството обаче пречи на реакциите на CO2, което предполага, че лекарството е потенциално дихателна депресия. От друга страна, Bailley et al. показа, че пероралното приложение на клонидин в доза от 4 до 5 μg / kg не потиска тези реакции. Подобни открития са докладвани от Jarviss et al. Освен това тези два доклада показват, че клонидинът не засилва индуцираната от опиати дихателна депресия. Друг добре известен недостатък на клонидин е брадикардия и хипотония. Тези усложнения са описани в няколко доклада. Атропинът е предпочитаното лекарство за лечение на брадикардия, но при дози клонидин (над 5 mcg / kg) ефектът на атропина може да се появи по-късно от обикновено. От друга страна, клонидинът усилва пресорния ефект на ефедрина.
Интраоперативна употреба.
Въпреки че алфа-2 адренергичните агонисти имат седативен и аналгетичен ефект, те практически не се използват като единственото лекарство в анестезията. Имаме няколко публикации, описващи използването им по време на операцията. Segal и сътр. изследва ефективността на парентералното приложение на клонидин през периоперативния период. Те съобщават за намалена нужда от упойка, по-голяма хемодинамична стабилност, по-бързо събуждане и по-малка нужда от морфин за облекчаване на болката в следоперативния период при пациенти с хирургия в долната част на корема. Quintin съобщава за същите ползи от клонидин при интервенции на коремната аорта, в допълнение към намаляване на концентрацията на норепинефрин, епинефрин и вазопресин в кръвта на пациентите след операция (интравенозна инфузия на клонидин в периоперативния период в доза 7 μg / kg за 120 минути). намалена нужда от наркотични аналгетици след операция.
Друг начин за използване на алфа-2 адренергични агонисти е да ги инжектирате в субарахноидалното или епидуралното пространство, за да усилите местните анестетици. Racle и сътр. съобщава, че интратекалното приложение на клонидин в доза от 150 μg при пациенти в напреднала възраст увеличава и удължава спиналната анестезия с бупивакаин и този метод е по-ефективен от комбинацията на бупивакаин с норадреналин (200 μg). Bonnett et al. показа, че клонидинът зависи от дозата удължава спиналната анестезия на тетракаин. По отношение на епидуралната анестезия, добавянето на клонидин към лидокаин повишава ефективността на облекчаване на болката. Друго предимство е по-голямата хемодинамична стабилност и седативен ефект на клонидин в сравнение с лидокаин или комбинацията от лидокаин с адреналин. Както с епидурално, така и с интравенозно приложение клонидин намалява нуждата от наркотични аналгетици в следоперативния период.

Употреба в следоперативния период.
Мощният аналгетичен ефект на алфа-2 агонистите позволява използването им в следоперативния период. Най-удобният в този случай е епидуралният път на приложение. Ефективността на клонидин в този случай зависи от интензивността на болката. Много автори са потвърдили ефективността на лекарството, когато се използва в ортопедия, гинекология, гръдна и коремна хирургия. Те използваха различни дози клонидин (средно 3 μg / kg епидурална). Най-сериозните нежелани реакции при болус дози са респираторна депресия, хипотония и брадикардия..
За да се избегнат всички тези проблеми, се предлага дългосрочно непрекъснато епидурално приложение на много малки дози клонидин (800 μg - болус и след това 20 μg / час). В този случай е полезно да се комбинира клонидин с местни анестетици и наркотични аналгетици и тази техника е особено оправдано в акушерската практика по време и след цезарово сечение. Интересното е, че ако бупивакаин се замени с 2-хлоропрокаин, тогава има антагонизъм между него и клонидин във връзка с аналгетичното действие, същата ситуация е забелязана и при опиатите. В допълнение към горното, заслужава да се отбележи, че клонидинът е ефективен като монопрепарат (150 μg епидурално еднократно) за достатъчно надеждно облекчаване на болката след цезарово сечение.
Съществуват също доказателства, че клонидинът е ефективен за облекчаване на болката след лека операция, когато се прилага интрамускулно (2 μg / kg). Въпреки факта, че концентрацията на лекарството в плазмата е по-висока, отколкото при епидурално приложение, честотата на страничните ефекти като хипотония, брадикардия и студени тръпки е непроменена..
Друг начин на приложение може да бъде интравенозно. Съобщава се, че 150 μg клонидин и 5 mg морфин са еднакво ефективни след ортопедични интервенции. Този ефект обаче не се наблюдава след холецистектомия..
Употребата на клонидин при пациенти с коронарна артериална болест остава противоречива поради факта, че е възможно намаляване на консумацията на кислород и респираторна депресия..

Други приложения.
Тъй като алфа-2 агонистите имат мощен аналгетичен ефект, тяхното използване е оправдано не само в следоперативния период. Епидуралната употреба на клонидин в доза 100-900 mcg е ефективна при пациенти с невропатична болка. Епидуралният клонидин може също да бъде ефективен при лечение на пациенти с рефлекторна рефлекторна симпатикова дистрофия. Хипералгезията при такива пациенти също може да бъде премахната с използването на трансдермални форми на клонидин. Тези форми също са добри за облекчаване на болката при диабетна невропатия. Най-вероятно ефектът се реализира тук на периферна основа..
Докладите, че интратекалното приложение на клонидин заедно с морфин или хидроморфон са отлична алтернатива за лечение на болка при пациенти с терминален рак, изглеждат доста анекдотични. Един доклад съобщава за успешната интратекална употреба на клонидин в развитието на морфинова толерантност. Това със сигурност заслужава внимание, тъй като ще помогне на такива пациенти..

заключения
В този преглед се опитахме да предоставим на студенти и практикуващи работния материал за механизма на действие, физиологията и фармакологията на нов клас анестетици - алфа-2 адреномиметици. Сега техните предимства станаха още по-ясни, тъй като бяха синтезирани суперселективни лекарства от този клас. Последните открития в молекулярната биология направиха възможно идентифицирането на рецепторните подкласове и синтезирането на най-селективните и безопасни лекарства за анестезия.

Халюцинации

Психози