Болест на Niemann-Pick: какво представлява, симптоми и лечение

Болестта на Niemann-Pick (сфингомиелиноза) е наследствено заболяване, свързано с прекомерно натрупване на мазнини в различни органи и тъкани, главно в мозъка, черния дроб, лимфните възли, далака и костния мозък. Има няколко клинични възможности, всяка с различна прогноза. Понастоящем няма специфично лечение. От тази статия можете да научите за причината, симптомите и възможностите за лечение на болестта на Niemann-Pick.

Болестта на Niemann-Pick е лизозомно заболяване за съхранение. Това е, когато в резултат на недостатъчна активност на ензим се натрупват междинни метаболитни продукти в клетките на тялото, които обикновено претърпяват допълнително разграждане.

Причини за болестта на Niemann-Pick

Заболяването се основава на генетичен дефект в 11-та хромозома (типове А и В), 14-та и 18-та хромозома (тип С). В резултат на наличието на нарушение в структурата на гена при хората се наблюдава намаляване на активността на ензима сфингомиелиназа, който разгражда сфингомиелина. Сфингомиелинът е вид мазнини. Това биохимично нарушение води до прекомерно натрупване на сфингомиелин и холестерол в клетките на ретикулоендотелната система: тъканни макрофаги. В резултат на това метаболизмът се нарушава..

Тъканните макрофаги са разпръснати из тялото, но повечето от тях в далака, черния дроб, костния мозък, лимфните възли, централната нервна система.

Болестта има автозомно-рецесивен характер, тоест не е свързана с пола, както мъжете, така и жените могат да се разболеят. Когато два патологични гена съвпадат (от бащата и от майката), болестта е най-трудна.

Симптоми

Има няколко клинични варианта на болестта на Niemann-Pick. Разделянето на варианти се дължи на особеностите на хода и биохимичните промени.

Общо са проучени 4 вида заболяване:

  • тип А - класическата форма на заболяването (детска, остра невропатична);
  • тип В - висцерална форма (хронична, без участие на нервната система);
  • тип С - ювенилна форма (подостра, хронична невропатична);
  • тип D - форма от Нова Скотия (след името на провинцията в Канада, жителите на която се среща тази форма). Напоследък този тип се комбинира с тип С.

Тип А

Това е най-неблагоприятната форма по отношение на прогнозата за живота. Тя се проявява няколко седмици след раждането (децата изглеждат здрави при раждането). Апетитът на детето се влошава, то започва да отслабва и закърняло. Възможно е периодично повръщане и диария. Коремът постепенно се увеличава поради черния дроб и далака (черният дроб се увеличава по-рано от далака), развива се асцит. Крайниците изглеждат тънки и много тънки в сравнение с увеличения корем.

Кожата на детето става суха, губи своята еластичност, придобива жълтеникав цвят, на места се определят жълтеникаво-сиви или жълто-кафяви петна. Всички групи лимфни възли се увеличават, което може да се определи чрез палпация (палпация).

При изследване на очното дъно се определя специфичен симптом на „черешова кост“ - тъмночервено петно ​​върху ретината. Възможно е замъгляване на роговицата и кафяв цвят на лещата.

Поражението на нервната система се състои първоначално в изоставането в невропсихичното развитие от връстници: децата не държат главите си, не се обръщат от стомаха към гърба, не следват играчката. Повишава се мускулният тонус на ръцете и краката и се развива мускулна слабост. Повишени са и сухожилните рефлекси. Слухът постепенно се губи, зрението намалява, може да има епилептични припадъци. В разгара на заболяването детето е летаргично и апатично, реагира слабо на събитията около него, почти постоянно остава с отворена уста, поради което се развива слюноотделяне.

Има периоди на внезапно покачване на температурата: хипертермични кризи.

Изчерпването се развива постепенно и пациентите с тази форма на заболяването умират на възраст 2-4 години.

Тип Б

Тази форма на заболяването има благоприятен ход. В този случай нервната система не е засегната, натрупването на сфингомиелин и холестерол се случва само във вътрешните органи. Защо нервната система остава непокътната, все още е загадка за лекарите.

Първо, далакът се увеличава, обикновено с 2-6 години. По-късно черният дроб се увеличава. Увреждането на черния дроб води до повишено кървене поради нарушение на системата за кръвосъсирване. Анемията е често срещана. Нарушен от коремна болка, повтарящи се нарушения на изпражненията, от време на време гадене и повръщане. Коремът се увеличава по размер, но не толкова, колкото при тип А.

Поради натрупването на мазнини в белодробната тъкан се образуват инфилтрати. Това причинява чести настинки при тези деца..

Тази форма се характеризира с дълъг хроничен ход. Продължителността на живота е значително по-голяма, отколкото при тип А, пациентите доживяват до зряла възраст.

Тип С

Биохимичният дефект в тази форма не е точно ясен. Подозира се нарушаване на транспорта на сфингомиелин. Има леко натрупване на сфингомиелин и значително натрупване на холестерол в мозъка, далака и черния дроб..

Заболяването се проявява за първи път в интервала от 2 до 20 години. Увеличаването на черния дроб и далака е незначително в сравнение с типове А и Б. Характерен е иктеричен тон на кожата. В очното дъно - симптом на "черешови костилки", пигментарна дегенерация на ретината.

Неврологичните разстройства започват с намаляване на мускулния тонус, който след това, напротив, се увеличава. Постепенно се формира спастична пареза: мускулна слабост с едновременно повишаване на мускулния тонус. Нарушава се съвместната дейност на очните ябълки, координираните движения на очите стават невъзможни, особено при поглед нагоре (т.нар. Вертикална офталмопареза).

Развива се липса на координация, във връзка с която походката се променя. Треперещи и неволни движения в крайниците се съединяват. Характерни са насилствени усукващи движения в главата и торса (торсионна дистония). Появяват се епилептични припадъци. Преглъщането и речта са нарушени. Психичните увреждания прогресивно прогресират, децата губят способността си за учене и в крайна сметка се развива деменция (деменция). Контролът върху функцията на тазовите органи е нарушен. Описан е доста специфичен симптом за тази форма на болестта на Niemann-Pick: внезапна загуба на мускулен тонус в краката, челюстта и шията със смях или други силни емоции. Болестта постепенно прогресира.

След появата на подробна клинична картина на заболяването, дните на такива пациенти се броят.

Тип D

Описано сред жителите на провинция Канада: Нова Скотия (Скотия). Ясен биохимичен дефект не е установен, но заболяването се развива в резултат на малко натрупване на сфингомиелин и значително натрупване на холестерол. По своите клинични прояви той практически не се различава от тип С, поради което някои изследователи предпочитат да не го отделят като отделна форма.

Диагностика

За потвърждаване на диагнозата се определя активността на сфингомиелиназата в културата на кожни фибробласти и левкоцити (за типове А и В), открива се натрупването на нестерифициран холестерол в културата на кожни фибробласти (за тип С) и се търсят генетични дефекти в 11-та, 14-та, 18-та хромозома..

Пункцията на костния мозък при такива пациенти разкрива специфични "пенести" клетки на Niemann-Pick (те изглеждат така поради натрупването на мазнини).

Лечение

Болестта е нелечима. По принцип се провежда симптоматично лечение, за да се облекчат страданията на пациента.

Сред симптоматичните лекарства се използват:

  • антиконвулсанти (Depakine и други валпроати);
  • лекарства за корекция на слюноотделяне (атропин се капва в устата, ботулинов токсин се инжектира в слюнчените жлези, използват се хиосцинови пластири);
  • за психични разстройства - антидепресанти (селективни инхибитори на обратното поемане на серотонин - Prozac, Surlift, Zoloft) за депресия и Valproate за психоза;
  • антидиарейни средства: Лоперамид (Imodium), диетична терапия;
  • с развитието на инфекциозни усложнения от дихателните пътища се използват антибиотици, бронходилататори (Berodual), физиотерапевтични процедури;
  • с дистония и тремор: антихолинергични лекарства (Cyclodol, Parkopan, Biperiden, Akineton).

През последните години Miglustat се използва за спиране на натрупването на сфингомиелин в клетките. Той блокира ензима, отговорен за синтеза на гликосфинголипиди (предшественици на сфингомиелин). Прилага се в доза от 100 mg 1-2 пъти дневно до 200 mg 3 пъти дневно (в зависимост от възрастта и телесната площ на пациента). Миглустат предотвратява разрушаването на нервните клетки и по този начин забавя развитието на неврологични симптоми, което води до увеличаване на продължителността на живота. Видим положителен резултат от употребата на лекарството се развива след 6 месеца - 1 година постоянна употреба.

По този начин болестта на Niemann-Pick е доста тежко наследствено заболяване на натрупването на сфингомиелини в клетките на тялото, което води до увреждане на черния дроб, мозъка, лимфните възли и белите дробове. Болестта е постоянно прогресираща. При някои варианти на заболяването пациентите умират бързо, други видове са по-доброкачествени. Все още не е разработено ясно и ефективно лечение, но вече са предприети успешни стъпки в тази посока.

Болест на Niemann-Pick (липоидна хистиоцитоза, нелевкемична ретикулоза, липидоза на сфингомиелин, сфингомиелиноза, фосфатидоза)

Болестта на Niemann-Pick е рядко наследствено заболяване, характеризиращо се с натрупване на липиди в различни органи и тъкани, което води до нарушаване на техните функции. Отличителна черта е изразеният клиничен полиморфизъм. Най-честите са фокални неврологични симптоми, забавено невропсихично развитие, хепато- и спленомегалия. Диагностиката използва определяне на активността на специфични ензими, хистологични изследвания, церебрална томография, молекулярно-генетичен анализ. За лечение се използва симптоматична, редуцираща субстрата терапия.

МКБ-10

  • Причини
  • Патогенеза
  • Класификация
  • Симптоми на болестта на Niemann-Pick
    • Тип А
    • Тип Б
    • Тип С
  • Усложнения
  • Диагностика
  • Лечение на болестта на Niemann-Pick
    • Консервативна терапия
    • Хирургия
    • Експериментално лечение
    • Палиативна грижа
  • Прогноза и превенция
  • Цени на лечение

Главна информация

Болестта на Niemann-Pick (BNP, сфингомиелиноза, сфингомиелинова липидоза) принадлежи към групата на лизозомните болести за съхранение. За първи път нозологията е описана от немския педиатър А. Ниман през 1914 г., през 1930 г. немският патолог Л. Пийк публикува патоморфологичните данни. Има 3 вида заболявания, различни по патогенеза, епидемиология, характер на протичането. Разпространението на типове А и В сред общото население е 1 случай на 250 000 души, тип С - 1 случай на 120-150 000 население. Сред евреите ашкенази тип А се среща много по-често, според различни източници 1:40 000-1: 100 000.

Причини

Всички видове болест на Niemann-Pick се основават на генетични мутации. Типове А и В са причинени от мутация в гена SMPD-I, разположен в локуса 11p15.4-p15.1. Този ген кодира ензима кисела сфингомиелиназа. Тип С се причинява от мутации в гени NPC1 (локус 18q11-q12) и NPC2 (локус 14q24). Тези гени кодират протеини-носители, участващи в транспорта на холестерол и други липиди в клетката. Патологията се наследява по автозомно-рецесивен начин.

Патогенеза

Механизмите на развитието на болестта на патогенетично ниво при различните видове болест на Niemann-Pick са малко по-различни. В резултат на генетична мутация в BNP-A възниква почти пълен дефицит на киселинна сфингомиелиназа, което води до бързо натрупване на сфинголипиди в централната нервна система и други вътрешни органи..

Това е придружено от бързото развитие на груби неврологични симптоми и смърт вече в ранна детска възраст. Друг тип мутация на същия ген във тип В причинява само 20% намаляване на функционалната активност на сфингомиелиназата. Следователно отлагането на липиди се извършва главно в клетките на ретикулоендотелната система (черен дроб, далак).

При болест на Niemann-Pick тип С, поради неправилно функциониране на транспортните протеини в клетките се натрупват различни класове липиди - нестерифициран холестерол, сфингомиелин, гликосфинголипиди. Засегната е нервната система и вътрешните органи. Агрегациите на холестерола причиняват вторично намаляване на сфингомиелиназната активност чрез потискане на неговия синтез.

Класификация

В клиничната практика има 3 основни типа BNP:

  1. Тип А (класически инфантилен). Най-тежката форма. Характеризира се с ранно начало, прогресиращ ход, бързо настъпване на смъртта.
  2. Тип B (висцерален). Типично по-лек курс, късен дебют. На практика няма неврологични симптоми.
  3. Тип С. Най-често срещаният тип с изключително разнообразни симптоми. В зависимост от възрастта на началото на проявата, тя се разделя на следните форми:
  • новородени - до 3 месеца;
  • ранно бебе - от 3 месеца до 2 години;
  • късно бебе - от 2 до 6 години;
  • младежи (непълнолетни) - от 6 до 15 години;
  • възрастен - над 15 години.

Симптоми на болестта на Niemann-Pick

Тип А

Първите признаци се появяват почти от раждането - уголемяване на черния дроб, далака и лимфните възли. От 4-6 месеца апетитът на детето намалява, присъединяват се гадене и повръщане. Основните умения като способността да държите главата, ходенето, говоренето значително се забавят. През втората година от живота се формира мускулна спастичност. При дълбоко невродегенеративно увреждане на мозъка се развиват нарушения на дишането и сърдечния ритъм, което е основната причина за смъртта.

Тип Б

За този вид неврологичните симптоми не са типични. Основните симптоми са хепатоспленомегалия, генерализирана лимфаденопатия и чести респираторни инфекции. Поражението на дихателната система е най-голямата заплаха за живота. Инфилтрацията на алвеолите води до образуване на интерстициална белодробна патология до 20-25-годишна възраст, така че пациентите изпитват сериозни проблеми с дишането.

Тип С

Този тип болест на Niemann-Pick се характеризира с широк спектър от клинични симптоми. Най-често заболяването дебютира на възраст 7-12 години. В допълнение към забавянето на общото развитие, често се наблюдава намаляване на общия мускулен тонус, нарушена походка, координация на движенията и падания. Специфичен неврологичен признак е ограничаването на движението на очите при гледане нагоре и надолу..

Друг патогномоничен, но рядък симптом е геластичната катаплексия - внезапна загуба на мускулен тонус в краката, ръцете или врата, която се предизвиква от емоции като смях. Детето изпитва затруднения при произнасянето на думи или звуци, речта става неясна, нечетлива. Възможни са неволни болезнени спазми на мускулите на лицето или ръцете. Задавянето при хранене е често поради нарушено преглъщане.

Често се появяват тонично-клонични, генерализирани епилептични припадъци. Способността на детето да учи и запомня значително се влошава и наскоро придобитите умения бързо се губят. Остри психози с халюцинации се срещат при 25% от пациентите. Понякога се отбелязват депресия, биполярно, обсесивно-компулсивно разстройство (OCD). Симптомите на увреждане на вътрешните органи се характеризират с хепатоспленомегалия с холестаза.

Усложнения

Болестта се характеризира с голям брой усложнения. Най-опасни са спирането на дихателната или сърдечната дейност поради увреждане на дълбоките структури на мозъка. При новородената форма на BNP тип С чернодробната и дихателната недостатъчност прогресират бързо и вероятността от фетална воднянка е висока..

Поради намаляване на тонуса на фарингеалните мускули, храната може да попадне в дихателните пътища (аспирация). Инфилтратите в белите дробове допринасят за появата на пневмония, повишаване на налягането в съдовете на белодробната циркулация, образуването на белодробно сърце (сърдечна недостатъчност на дясната камера). Отлагането на липиди в чернодробната тъкан може да доведе до чернодробна цироза.

Диагностика

Надзорът на пациентите с BNP се извършва от педиатри и невролози. По време на физически преглед е важен неврологичният преглед - оценка на мускулния тонус, сухожилните рефлекси и церебеларните тестове. Необходимо е да се разграничи болестта на Niemann-Pick с болестта на Gaucher, Tay-Sachs, Wilson-Konovalov. За изясняване на диагнозата се предписват допълнителни методи за изследване:

  • Рутинни лабораторни тестове. В AOK често се наблюдава намаляване на броя на тромбоцитите, по-рядко - хемоглобин, еритроцити, левкоцити. При биохимичния анализ на кръвта се установява повишаване на концентрацията на чернодробни трансаминази (ALT, AST), билирубин, холестерол.
  • Специфични лабораторни тестове. При типове A, B BNP се установява намаляване на нивото на киселинна сфингомиелиназа в левкоцитите. При тип С активността на хитотриозидазата рязко се повишава в кръвта, съдържанието на продукти на окислението на холестерола - 7-кетостерол, холестан-3,5,6-триол.
  • Томографски методи. При CT или MRI на мозъка се визуализира атрофия на мозъчната кора и малкия мозък, изтъняване на мозолистото тяло, умерено разширяване на вентрикулите.
  • Хистологични изследвания. При оцветяване на образец за биопсия на кожата с филипин се наблюдават интензивно светещи области, концентрирани около ядрата, които са натрупвания на нестерифициран холестерол. Аспиратът на костния мозък показва инфилтрация с клетки от пяна (клетки на Niemann-Pick), лазурни хистиоцити.
  • ДНК диагностика. Най-точният изследователски метод, който позволява надеждно да потвърди болестта на Niemann-Pick, е молекулярно генетичното тестване, което открива мутации в гените SMPD-1, NPC-1, NPC-2.

Лечение на болестта на Niemann-Pick

Консервативна терапия

На всички пациенти е показана задължителна хоспитализация. Специфичната терапия за BNP-A и BNP-B все още не е разработена; провежда се само симптоматично лечение. За да се прекъсне първоначалната връзка в патогенезата на BNP-S, се предписва субстратно редуцираща терапия - лекарството миглустат, което блокира началните етапи на гликосфинголипиден синтез.

По този начин натрупването на сфинголипиди в тъканите е значително намалено. Благодарение на приема на миглустат е възможно да се забави прогресията и регресията на неврологичните симптоми. Лекарствата за симптоматично лечение на всички видове болест на Niemann-Pick са както следва:

  • Антиконвулсанти. За предотвратяване на епилептични припадъци се предписват антиконвулсанти - карбамазепин, валпроева киселина, ламотрижин.
  • Психотропни. За корекция на психични разстройства се използват невролептици (хлорпротиксен), селективни инхибитори на обратното поемане на серотонин (флуоксетин).
  • Антихолинергици и мускулни релаксанти. За пациенти с дистония и мускулни спазми е препоръчително да се използват бипериден, баклофен, тизанидин.
  • Холеретик. Урсодезоксихолевата киселина е ефективно лекарство за борба с интрахепаталната холестаза..
  • Противодиарейни лекарства и спазмолитици. С развитието на диспептични симптоми, докато се приемат миглустат, допълнително се предписват лоперамид, дротаверин.
  • Статини. Аторвастатин или розувастатин се използват за понижаване на холестерола в кръвта.

Хирургия

Операцията е била успешна само в случай на болест на Niemann-Pick-B. Трансплантацията на стволови клетки от костен мозък при някои пациенти може да намали степента на висцерални симптоми - хепатоспленомегалия, интерстициално увреждане на белите дробове. При хиперспленизъм с панцитопения се извършва спленектомия. Развитието на чернодробна цироза с тежка чернодробна недостатъчност е индикация за чернодробна трансплантация.

Експериментално лечение

Изследванията продължават да намират ефективно лечение на болестта на Niemann-Pick. В експерименти върху лабораторни мишки, под въздействието на генната терапия, активността на сфингомиелиназата в клетките се увеличава. Понастоящем лекарството 2-хидроксипропил-бетациклодекстрин и BNP тип В ензимна заместителна терапия са на етап клинични изпитвания..

Палиативна грижа

В късен стадий на заболяването с пренебрегван невродегенеративен процес се предприемат мерки за облекчаване на състоянието на пациента. Ако преглъщането е тежко, може да е необходимо хранене със сонда или гастростома, за да се осигури на пациента достатъчно хранителни вещества и течности.

Прогноза и превенция

В повечето случаи прогнозата за живота с болестта на Niemann-Pick е лоша. Тип В се счита за относително доброкачествен, при който нервната система не е засегната. С тип А, продължителността на живота е 1-4 години, с тип С, около 10-20 години от датата на диагнозата. Най-честите причини за смърт са увреждане на мозъчните структури, които регулират дихателната и сърдечната дейност..

По-рядко смъртта настъпва от тежки инфекции на дихателните пътища, чернодробна недостатъчност. Основният метод за първична профилактика е пренаталната диагностика в ранна бременност. При хорионните вили молекулярно-генетичните тестове определят наличието на мутации NPC1, NPC2, SMPD-1; активността на сфингомиелиназата се изследва в амниоцитите.

Болест на Niemann-Pick

Какво представлява болестта на Niemann-Pick?

Болестта на Niemann-Pick (SDS, дефицит на киселинна сфингомиелиназа) е рядко прогресиращо генетично заболяване, принадлежащо към групата на лизозомните болести за съхранение, което е резултат от дефицит на ензимната киселина сфингомиелиназа, необходима за разграждането (метаболизма) на мастна субстанция (липид), наречена сфингомиелин. Следователно сфингомиелинът и други вещества се натрупват в различни тъкани на тялото (черен дроб, далак, мозък, костен мозък).

Болестта на Niemann-Pick е силно променлива, възрастта на поява, специфичните симптоми и тежестта на разстройството могат да варират значително при отделните хора, понякога дори сред членовете на едно и също семейство.

Това разстройство се разглежда най-добре като спектър от заболявания. В тежкия край на спектъра има фатално невродегенеративно разстройство, което се проявява в ранна детска възраст (болест на Niemann-Pick тип A [NNPA]). В мекия край на спектъра болните хора нямат или имат само минимални неврологични симптоми и пациентите, които оцеляват до зряла възраст, са често срещани (болест на Niemann-Pick тип B [NNPV]). Има и междинни форми на разстройството. RBN се причинява от мутации в гена SMPD1 и се наследява по автозомно-рецесивен начин.

Класификация

Има три разстройства, известни като болест на Niemann-Pick, типове A, B и C. Тези разстройства първоначално са били групирани поради подобни симптоми, но сега се знае, че са различни заболявания. BNP типове A и B се причиняват от мутации в гена SMPD1, които причиняват дефицит на специфичен ензим, киселинна сфингомиелиназа. Болестта на Niemann-Pick тип С се причинява от мутации в един от двата различни гена и не съдържа дефицитния ензим. Според NORD, BNP тип C понастоящем се счита за отделна болест от BNP типове A и B.

БНП традиционно се разделя на две подгрупи:

  1. невронопатичен (тип А);
  2. невропатичен (тип В).

Невронопатичният се отнася до нарушения, които увреждат мозъчните клетки (неврони). Тип А обикновено причинява сериозно невродегенеративно заболяване в ранна детска възраст, докато тип В обикновено не се счита за неврологично заболяване. Тъй като обаче случаите попадат между тези две крайности, такива широки обозначения могат да бъдат подвеждащи. Някои изследователи използват болест тип В, ​​за да се позовават на всички леки и междинни форми на болестта, които могат да имат неврологични резултати..

Признаци и симптоми на болестта на Niemann-Pick

Тъй като болестта на Niemann-Pick е силно променливо разстройство, важно е да се отбележи, че засегнатите лица няма да имат всички симптоми, описани по-долу и че всеки случай е уникален. Някои деца развиват тежки, животозастрашаващи усложнения в началото на живота; други имат леко заболяване, което може да не бъде диагностицирано до зряла възраст. Родителите трябва да говорят с лекаря на детето си за специфични симптоми и обща прогноза.

Болест на Niemann-Pick, тип А

Тежка, инфантилна форма на BNP, известна като тип А, може да се различи от по-леките форми, които се появяват по-късно. Основният симптом в повечето случаи от детството е необичайно уголемяване на черния дроб и / или далака (хепатоспленомегалия), което може постепенно да се влошава, докато черният дроб и далакът станат масивни. Също така може да има значително натрупване на течност в коремната кухина (асцит). По време на неонаталния период може да се появи пожълтяване на кожата и склерата на очите (жълтеница).

Допълнителните симптоми по време на ранна детска възраст включват:

  • хранителни проблеми;
  • запек;
  • гадене;
  • повръщане;
  • стомашно-чревен рефлукс;
  • раздразнителност;
  • загуба на рефлекси;
  • прогресивна загуба на мускулен тонус (хипотония).

Хранителните проблеми и други аномалии (като често повръщане) могат да доведат до неуспех да се развиете здравословно.

Натрупването на сфингомиелин в белите дробове може да доведе до повтарящи се респираторни инфекции и затруднено дишане, което може да доведе до животозастрашаваща белодробна недостатъчност.

Повечето бебета развиват състояние, известно като пикови петна (черешово-червени петна по очите). Черешово-червените петна засягат макулата, област на ретината, която съдържа светлочувствителните клетки, необходими за централното зрение. Обикновено е жълто. Върховите петна не винаги присъстват при засегнатите хора.

Постигането на етапи и общото развитие може да е нормално през първите няколко месеца. Развитието обаче често е трудно между 3 и 12 месечна възраст и засегнатите деца губят придобити преди това двигателни умения. Засегнатите деца могат да получат дълбоко неврологично влошаване, повишен мускулен тонус и мускулна скованост (спастичност), а до 3-годишна възраст заболяването често е фатално.

Болест на Niemann-Pick, тип B

Хората с късни форми на BNP могат да развият симптоми в кърмаческа и зряла възраст. Понякога тези форми се наричат ​​колективно като болест на Niemann-Pick тип B; те обикновено са по-слаби от BNP тип А (детска форма). Хората с леки форми могат да доживеят до късна възраст, а някои може да останат недиагностицирани до зряла възраст. Болестта на Neman-Pick тип B е свързана със системно заболяване, което може да варира значително по тежест и разпространение.

Хепатоспленомегалията е често срещан първоначален признак и може да варира от леко до тежко увеличение на органа. Прогресивното разширяване на далака може да причини нисък брой тромбоцити и бели кръвни клетки. Белите кръвни клетки (левкоцити) помагат в борбата с инфекцията и намаленият брой на тези клетки може да направи засегнатото лице податливо на инфекция. Тромбоцитите са специализирани кръвни клетки, които позволяват на тялото да се съсирва и да спира кървенето. Намаленият брой на тромбоцитите, известен като тромбоцитопения, може да доведе до епизоди на продължително кървене.

Увеличаването на черния дроб и далака може да доведе до коремна болка. Увеличеният далак има риск от разкъсване, което може да доведе до животозастрашаващо кървене в корема.

Повечето хора с болест от тип В имат някаква степен на чернодробно заболяване. Повечето имат необичайни чернодробни кръвни изследвания и белези на черния дроб. Белезите могат да варират от леко без симптоми до явна цироза и чернодробна недостатъчност..

Някои хора изпитват постепенно влошаване на белодробната функция. За някои хора увреждането на белите дробове може да бъде леко, без забележими симптоми. Някои хора могат да имат затруднено дишане по време на усилие (задух). Други хора могат да получат трайно влошаване на дихателната (белодробна) функция със сериозни ограничения в нивата на активност и кислородна зависимост. Може да се появи повтаряща се пневмония.

Хората с късен детски LNP обикновено не развиват неврологични симптоми, но могат да развият леки симптоми или, в редки случаи, могат да развият клинично значими неврологични симптоми. Някои засегнати деца и юноши могат да развият:

  • бързи неволни движения на очите (нистагъм);
  • разстройства от хвойна, които включват непостоянна походка и несръчност.

Също така няма интелектуални увреждания и психични разстройства. Може да изпитате:

  • аномалии на ретината;
  • аномалии на богата на нерви мембрана, покриваща задната част на очите;
  • периферна невропатия.

Периферната невропатия е общ термин за всяко заболяване, което засяга нервите извън централната нервна система. Честите симптоми включват загуба на усещане или дискомфорт като сърбеж, парене или изтръпване по засегнатите нерви.

Повечето засегнати деца показват забавен растеж и ниско тегло, въпреки че повечето в крайна сметка достигат почти нормален растеж до зряла възраст. Може да настъпи и забавен пубертет и зреене на скелета. Повечето хора имат остеопения (изтъняване на костите).

Честа находка при засегнатите хора са ненормални серумни нива на липидите (дислипидемия), особено ниски нива на липопротеини с висока плътност (HDL-холестерол, известен също като "добър холестерол"), високи концентрации на липопротеини с ниска плътност (LDL-холестерол, известен също като " лош холестерол ") и високи нива на триглицеридите (хипертриглицеридемия).

Засегнатите хора могат да бъдат изложени на риск от коронарна артериална болест в ранните стадии.

Причини за болестта на Niemann-Pick

Болестта на Niemann-Pick се причинява от мутация в гена на сфингомиелин фосфодиестераза-1 (SMPD1). Гените предоставят инструкции за производството на протеини, които играят критична роля в много телесни функции. Когато възникне генна мутация, протеиновият продукт може да е дефектен, неефективен или липсващ. В зависимост от функциите на даден протеин, той може да засегне много системи от органи в тялото, включително мозъка..

Генът SMPD1 е разположен на късото рамо (p) на хромозома 11 (11p15.4). Хромозомите, които присъстват в ядрото на човешките клетки, носят генетичната информация на всеки човек. Клетките на човешкото тяло обикновено имат 46 хромозоми. Двойките човешки хромозоми са номерирани от 1 до 22, а половите хромозоми са обозначени с X и Y. Мъжете имат една X и една Y хромозома, докато жените имат две X хромозоми. Всяка хромозома има късо рамо, означено с "p" и дълго рамо, означено с "q".

Генът SMPD1 създава (кодира) ензим, известен като киселинна сфингомиелиназа. Мутация в този ген води до недостатъчни нива на функционални копия на киселинния ензим сфингомиелиназа. Този ензим е необходим за разграждането (метаболизма) на някои мастни вещества (липиди) в организма. Намаляването или липсата на ензимна активност води до необичайно натрупване на сфингомиелин в различни тъкани на тялото. Сфингомиелинът е мастно вещество, което е компонент на повечето клетъчни мембрани. Ненормалното натрупване на сфингомиелин в определени телесни тъкани причинява признаци и симптоми на болестта на Niemann-Pick.

Болестта на Niemann-Pick е генетично заболяване, което се наследява от родителите и може да присъства и при други членове на семейството. Като цяло хората получават две копия на повечето гени, едното наследено от майката, а другото от бащата. Рецесивни генетични разстройства, като болестта на Niemann-Pick, се появяват, когато човек наследи промени или мутации и в двете копия на определен ген (в случая ген SMPD1)..

Ако човек получи едно нормално копие на гена и едно променено копие, то ще носи болестта, но не показва признаци на болестта. Рискът за двама родители да предадат дефектно копие на гена и следователно да заченат болно дете е 25% при всяка бременност. Рискът да имате дете, което ще бъде носител, като родител, е 50% за всяка бременност. Шансът детето да получи нормални копия на гена и от двамата родители и да не е болно или да носи тази конкретна мутация е 25%. Рискът е еднакъв както за мъжете, така и за жените.

Засегнати популации

BNP засяга мъжете и жените в равни количества. Точната честота и разпространение на това заболяване са неизвестни, но се изчислява на 1 на 250 000 в общата популация. Поради факта, че някои случаи са неправилно диагностицирани или изобщо не са диагностицирани, е трудно да се определи истинската честота на заболяването сред общата популация. Тежката детска форма (тип А) може да засегне различни етнически групи, но се среща по-често при лица от еврейски произход. По-късните форми (тип Б) могат да засегнат всички етнически групи.

Подобни нарушения

Симптомите на следните нарушения могат да бъдат подобни на тези на BNP. Сравненията могат да бъдат полезни за диференциална диагноза.

Има няколко вида метаболитни нарушения, при които има вторично натрупване на определени вещества, като мазнини и въглехидрати, включително мукополизахаридози (група метаболитни заболявания на съединителната тъкан) и други лизозомни заболявания на съхранение. Тези нарушения включват:

  • галактоземия;
  • галактозиалидоза;
  • сиалидоза;
  • Болест на Niemann-Pick тип С;
  • Болест на Гоше;
  • Болест на Волман.

Диагностика

Диагнозата на заболяването се основава на идентифициране на характерни признаци, подробна медицинска история, внимателна клинична оценка и разнообразни специализирани тестове..

Лечение на болестта на Niemann-Pick

Лечението на болестта на Niemann-Pick може да изисква координиран екип от специалисти. Педиатрите, невролозите, хепатолозите, офталмолозите и други доставчици на здравни услуги може да се наложи систематично и изчерпателно да планират афективното лечение на детето. Важна е и психосоциалната подкрепа за цялото семейство. Генетичното консултиране може да бъде от полза за засегнатите хора и техните семейства.

Съвременните терапии са насочени към специфични симптоми, които всеки човек изпитва. В случай на BNP от тип A, може да се препоръча физическа и трудова терапия и периодична хранителна оценка. Може да се наложи имплантиране на хранителна (гастрономична) сонда, за да се осигури правилно хранене. При тази процедура тънка тръба се поставя в стомаха през малък разрез на корема, което позволява директно приемане на храна и / или лекарство. Проблемите със съня, свързани с разстройството, могат да бъдат лекувани с успокоителни за една нощ.

Някои възрастни с болест от тип В може да се нуждаят от лечение на дислипидемия (промени в нивата на холестерола и / или триглицеридите). Хранителната подкрепа също се препоръчва на хора с болест от тип В, ​​за да се осигурят адекватни калории, правилен прием на калций и витамин D поради риска от остеопения и да се намали рискът от дислипидемия при възрастни.

Хората с болест на Niemann-Pick тип B, които имат продължително кървене, причинено от тромбоцитопения, може да се нуждаят от кръвопреливане. Хората с белодробно заболяване може да се нуждаят от асистирана кислородна терапия. На лица с увеличена далака се препоръчва да избягват контактни спортове, за да се избегне разкъсване на далака. Възрастните с хиперлипидемия трябва да контролират нивата на холестерола си. Съобщени са и случаи на чернодробна трансплантация при някои възрастни с чернодробно увреждане, причинено от BNP тип B.

Прогноза

Болестта на Niemann-Pick тип А е фатална в ранна детска възраст. Клиничната проява и протичане на BNP тип А е относително хомогенна и се характеризира с нормално дете при раждане, придружено от прогресивна хепатоспленомегалия от 3 месеца и тежък невродегенеративен курс, водещ до смърт до 3 години.

За разлика от стереотипния фенотип тип А, клиничното представяне и ходът на пациентите с BNP тип B са по-променливи по отношение на клиничните находки, възрастта на поява и тежестта на симптомите. Повечето пациенти се диагностицират в кърмаческа или детска възраст, когато по време на рутинен физически преглед се открият увеличен черен дроб и далак. Децата с този вид заболяване доживяват до зряла възраст..

Дете със симптоми от тип С под 1 година (въпреки че това е друга болест) може да не доживее до училищна възраст. Тези, които развият симптоми след постъпване в училище, може да живеят в юношеска възраст. Някои може да живеят на около 20 години.

Наследствена болест на Niemann-Pick

Болестта на Niemann-Pick е много рядко заболяване, което нарушава липидния метаболизъм, което води до отлагане на мастните клетки във вътрешните органи на човек. Развитието на тази патология води до сериозни усложнения и състоянието на пациента става много трудно. Синдромът на Niemann-Pick е много опасен и изисква специално внимание, тъй като има голяма вероятност за смърт.

Развитие на заболяването

Възможностите на патологичната анатомия позволиха на учените да изследват болестта възможно най-задълбочено. Те успяха да разберат, че с развитието на тази патология възникват метаболитни нарушения, свързани с липидите. Резултатът е отлагането на мазнини в мозъка, черния дроб, далака, лимфните възли и други вътрешни органи. Ако те се разделят на здрав човек, тогава при пациент със синдром на Niemann-Pick те стават все повече и повече, поради което заболяването се нарича болест на натрупването.

Патогенезата на заболяването е свързана с генетиката. Именно тя се превръща в причина за развитието на такъв проблем у човека. Важно е, че синдромът се проявява още в детството. Ако го забележите своевременно, тогава шансовете за положителен резултат ще бъдат малко по-големи. Болестта се развива с генетични дефекти на 11 или 14 и 18 хромозоми, в зависимост от конкретния вид заболяване. При такива нарушения се наблюдава намаляване на функционалната активност на сфингомиелиназата, която унищожава сфингомиелина, който е вид мазнина. Поради тази причина вътреклетъчният транспорт на липиди се нарушава, разграждането на мастните натрупвания спира и нивото на холестерола рязко се повишава. Такива метаболитни нарушения са изключително опасни за човешкото здраве..

Наследяването на болестта може да се случи от две страни наведнъж. Ако и двамата родители са имали патологични гени, тогава детето ще се сблъска с много по-тежка форма на заболяването. В такива случаи ще трябва да положите много усилия, за да го поддържате жив поне няколко години..

И жени, и мъже могат да се разболеят. Полът не оказва влияние върху вероятността от развитие на синдром на Niemann-Pick.

Форми и прояви

Има няколко вида на това заболяване, всеки от които се отличава с характеристиките на промените в тялото, симптомите и прогнозата. Повечето лекари са склонни да различават само 3 форми:

  • Тип А - класически (детски);
  • Тип B - висцерален (хроничен);
  • Тип С - непълнолетни (подостри).

Някои хора допълнително издържат на тип D, което е изключително рядко. Най-често обаче се споменава като непълнолетна форма, тъй като те са почти идентични.

Тип А

Инфантилната форма на заболяването има неблагоприятна прогноза, с нея се уврежда нервната система. Първите признаци за неговото развитие се появяват още през първата година от живота на бебето. Нещо повече, веднага след раждането бебето изглежда доста здраво, но след няколко седмици проявите на болестта се чувстват.

Бебето може да не държи главата си, да не се преобръща от корема си по гръб, да не проявява никакво внимание към играчките, има повишен мускулен тонус в крайниците, съчетан със слабост, устата често е постоянно отворена, което води до лигавене. Постепенно детето може напълно да загуби слуха и влошаването на зрението. Понякога бебетата развиват епилепсия.

След известно време родителите могат да забележат малък ръст, изразена апатия, увеличаване на корема, свързано със свръхрастеж на черния дроб и далака, както и асцит, ръцете и краката на детето могат да станат много тънки, а кожата е суха и понякога се покрива с жълтеникави петънца. Често могат да бъдат открити дефекти на роговицата, ретината или лещата. Възможни внезапни скокове на телесната температура.

Почти всеки с такава диагноза дори не живее до 3 години.

Тип Б

Висцералната форма на заболяването е по-благоприятна. Първите му прояви могат да се видят, когато детето е на възраст от 2 до 6 години. Основната разлика от първия тип синдром на Niemann-Pick е липсата на увреждане на нервната система.

Болестта започва с увеличаване на далака. Малко по-късно черният дроб също започва да расте, което причинява силно кървене, анемия, болка в коремната кухина, гадене и нарушения на изпражненията. В повечето случаи ще забележите леко увеличаване на корема. Много пациенти често изпитват настинки, тъй като в белодробните им тъкани се образуват инфилтрати.

Много хора, страдащи от този вид болест, доживяват до зряла възраст, понякога дори могат да доживеят до напреднала възраст. Подобен резултат обаче ще изисква редовно поддържане на здравето ви чрез прием на лекарства, както и акцент върху здравословния начин на живот..

Тип С

Субакутната форма на синдрома на Niemann-Pick също се нарича юношеска. Тя принадлежи към неблагоприятните. Родителите могат да забележат първите симптоми на възраст от бебе от 2 до 5 години. Болестта достига своя връх до 15-годишна възраст. Неговата характеристика е нарушение на транспорта на сфингомиелин.

Отначало мускулният тонус на детето намалява, а след това се увеличава. След известно време се появява силна слабост, функциите на очните ябълки отказват, движението на двете очи става непоследователно, нарушава се координацията, появяват се треперения на крайниците, става трудно да се преглъща и говори. Почти всички пациенти постепенно губят умствени умения, стават неспособни да учат, развиват деменция. Най-видимите симптоми на болестта на Niemann Pick тип С могат да бъдат прояви на торсионна дистония, епилептични припадъци, нарушаване на работата на тазовите органи, пожълтяване на кожата, както и пигментация на ретината.

Пациентите могат да живеят до 15-18 години, след което умират. При липса на необходимите медицински грижи и подкрепа от близките, прогнозата ще бъде още по-отрицателна и продължителността на живота ще бъде намалена с няколко години.

Диагностика, лечение

За да започнете да приемате лекарства, е наложително да се подложите на диагноза, за да потвърдите диагнозата. Само тогава лекарят ще предпише всички необходими лекарства. Това не отнема много време, но не трябва да отлагате посещението на болницата, когато се появят симптоми..

Диагностика

Родителите на детето трябва да присъстват на назначението на лекаря. въз основа на техните думи той ще може да постави предварителна диагноза, както и да определи необходимостта от определени диагностични процедури. Веднага след анкетата бебето ще получи всички необходими препоръки. Ако той бъде приет в болница със сериозни симптоми, тогава цялата диагностика може да се извърши още на първия ден..

За идентифициране на синдрома на Niemann-Pick може да са необходими следните процедури:

  1. Изучаване на родословното дърво за наличие на заболяване при роднини.
  2. Кръвен тест за проверка на количеството сфингомиелиназа.
  3. Биопсия на вътрешни органи (черен дроб, далак или лимфни възли) за изследване на мазнини.
  4. Генетични изследвания за анализ на промените в гените.

Понякога могат да се изискват допълнителни други процедури, но най-често изследването се ограничава до посочените по-горе. Много е важно да подготвите детето предварително за поведението му, ако лекарят поиска да се съобрази с определени конвенции.

Лечение

Всеки клиничен случай с това заболяване е нелечим. Въпреки това все още трябва да приемате лекарства. Това важи особено за хората, които страдат от синдром тип В. Само правилното лечение може да им помогне да запазят живота си. Основният му фокус е върху премахването на симптомите, но това не намалява степента на неговото значение.

  • Антидепресанти;
  • Антиконвулсанти;
  • Лекарства против инфекции;
  • За разширяване на бронхите;
  • Антихолинергични вещества;
  • Укрепващо средство срещу диария;
  • Коригиращо слюноотделяне;
  • Витаминни комплекси.

Много често на пациентите се предписва Миглустат. Такова лекарство ви позволява да намалите активността на производството на сфингомиелин и да предотвратите разрушаването на нервната система, което ще забави хода на заболяването. Също така, лекарите съветват пациентите да водят правилен начин на живот, като обръщат специално внимание на здравето си..

Понякога е необходимо спешно кръвопреливане или интравенозен албумин.

Как да се предпазите

Болестта на Niemann Pick при деца е много опасно явление, което почти винаги води до тъжни последици. Няма смислени препоръки да се предпазите. Трябва да се проверява само с генетик по време на планирането на бременността, за да се определят рисковете от развитие на синдрома при бебе. Няма друг начин да се избегне това заболяване..

Болест на Ниман

Всяка година по света има съобщения за милиони нови случаи на наследствени невродегенеративни заболявания, които се характеризират с прогресивно развитие на дисфункция на нервната система, което неизбежно води до инвалидност на пациента и ранна смърт. Системните наследствени заболявания на лизозомното натрупване, протичащи с дегенеративни промени в централната нервна система, по-специално - болестта на Ниман-Пик - са област от специален интерес сред изследователите-невролози.

Болестта на Niemann-Pick е хетерогенна група прогресивни невровисцерални лизозомни заболявания за съхранение на липиди, характеризиращи се с отлагане на сфингомиелин и други липиди предимно в ретикулоендотелната и нервната тъкан. През 1958 г. Crocker и Farber показват променливост в тежестта на клиничните прояви, възрастта на поява на заболяването и интензивността на натрупването на липиди в тъканите. Това наблюдение доведе до идентифицирането на четири класификационни групи A-D в състава на болестта на Niemann-Pick.

Тип А се характеризира с ранни тежки увреждания на ЦНС и масивни увреждания на тъканите в резултат на необичайно натрупване на клетки.

Тип B, от друга страна, засяга предимно паренхимните органи. Типовете С и D (изолирани от група С специално, за да опишат проявите на заболяването при група пациенти, живеещи в Нова Скотия, Канада) се характеризират с умерени висцерални прояви, подостри лезии на нервната система и относително бавна прогресия в сравнение с предишните типове.

За типове А и Б се знае малко. Най-често тези групи от болестта на Ниман-Пик се срещат при евреите от Ашкенази. Установено е, че тези видове заболявания се основават на мутации в гена SMPD1, който кодира киселинния ензим сфингомиелиназа. Почти пълното отсъствие на специфични данни относно етиологията и патогенезата на тези видове заболяване е свързано с ниското им разпространение и изразената тежест на симптомите, водещи до смърт на пациентите през първите месеци след раждането..

Болестта на Niemann-Pick тип С (BNP-C) е най-често срещаният тип заболяване. Унаследява се по автозомно-рецесивен начин и се среща с честота 1: 120 000 живородени. Няма надеждна връзка с етнически произход. Времето на началото на заболяването, както и продължителността на живота, варират значително дори при братя и сестри. Повечето смъртни случаи настъпват между 10 и 25 годишна възраст. От момента на проява на първите неврологични симптоми до консултация със специалист и диагноза отнема средно 5-6 години, което е свързано с ниската специфичност и изолираност на първоначалните признаци. Значително забавяне на диагнозата BNP-S, естествено, усложнява последващия процес на коригиране на състоянието..

Етиология

Два гена, NPC1 и NPC2, са отговорни за появата на BNP-S. В приблизително 95% от случаите пациентите имат мутация в NPC1. Този ген се намира на хромозома 18 q11-q12 и се състои от 25 екзона; общата му последователност е 57052 kb. NPC1 кодира 13-доменен мембранен гликопротеин, състоящ се от 1278 аминокиселини и разположен главно в обвивката на късни ендозоми. Основната функционална стерол-чувствителна последователност (аминокиселини 615-797) е хомоложна на други протеини, участващи в липидния метаболизъм - HMG-CoA редуктаза и SREBP (стерол регулаторен елемент, свързващ протеин). В допълнение, структурата на протеиновия продукт на гена NPC1 съдържа две интралуминални последователности, отговорни за протеин-протеиновите взаимодействия. Първият от тях (аминокиселинна последователност 855-1098) е цистеинсъдържащ цикъл с мотив на цинков пръст и е цел на 1/3 от всички мутации в оригиналния ген; вторият е силно консервиран N-краен домен, съдържащ мотив на левцинов цип (последователност 25-264). Към днешна дата има съобщения за приблизително 60 полиморфизми и 334 мутации в този ген (данни от Human Gene Mutation), от които 228 мутации на missense и nonsense, 46 малки и 7 големи делеции, 26 мутации, засягащи сплайсинга, 24 малки и 1 голяма вложка. Този списък включва също мутации в интронни последователности, които създават допълнителни сайтове за снаждане. В литературата за генотипно-фенотипната мутационна зависимост има данни за забелязана корелация между тежестта на заболяването и глупостите мутации, както и промени, свързани с промяна в рамката на четене. Миссенсните мутации от своя страна обикновено са отговорни за дисфункцията на стерол-свързващия домейн и цистеиновата верига (клинично този тип разстройство се характеризира с най-лекия ход на заболяването).

Няма големи мутации за този ген; обаче сред индивиди от западноевропейски произход най-честите открити мутации са p.I1061T и p.P1007A, които се откриват в 20-25% от случаите и в хомозиготно състояние предразполагат към развитието на класическата младежка форма на BNP-S. В хетерозиготно състояние мутацията допринася за проявата на болестни симптоми по-късно в живота. В останалите 5% от случаите причината за заболяването е промяна в NPC2 (хромозома 14 q24.3, 5 екзона) и неговия продукт, разтворим лизозомен протеин, състоящ се от 132 аминокиселини и имащ стерол чувствителна хидрофобна високоафинитетна последователност (Kd = 30-50 nM) (" джоб ") за свързване на холестерол в стехиометрично съотношение 1: 1.

Някои автори отбелязват вероятната способност за взаимодействие на продуктите на гените от двата типа помежду си в процеса на изпълнение на тяхната функция в метаболизма на холестерола (а именно транспортирането му от лизозомите). Известно е, че в нормалните клетки липопротеините с ниска плътност, абсорбирани от LDL ендоцитоза, навлизат в късни ендозоми / лизозоми, където се хидролизират, за да освободят свободен холестерол, който от своя страна бързо се транспортира от ендозомите до мембраната. NPC води до специфична дисоциация на процесите, свързани с метаболизма и оползотворяването на холестерола, уловен от ендоцитоза, което води до натрупването му в лизозомите на клетките на паренхимните органи и до вторично нарушаване на метаболизма на сфинголипидите (по-специално гликосфинголипидите) в нервната тъкан. Последното наблюдение заслужава специално внимание, тъй като адекватното функциониране на системите, поддържащи метаболизма на холестерола, е от голямо значение за нормалното функциониране на невроните на централната нервна система (човешкият мозък съдържа 25% от целия нестерифициран холестерол в тялото).

При BNP-C в централната нервна система има нарушение на естерификацията на холестерола и отлагането както на него, така и на ганглиозидите GM2, GM3, както и бис-моноацилглицерол фосфат в късни ендозоми / лизозоми. Освен това се наблюдава увеличаване на размера на ранните ендозоми и увеличаване на нивото на лизозомните хидролази, по-специално катепсин D. Тези процеси са особено изразени в централната нервна система, микроглиите, невроните на мозъчния ствол и клетките на Пуркине на малкия мозък. Независимо от това, въпреки активното натрупване на холестерол в невроните и глията, общото съдържание на холестерол в нервната тъкан не се увеличава значително. Това вероятно е така, защото с BNP-C интензивността на синтеза на холестерол значително намалява чрез забавяне на образуването на ключови ензими.

Процесът на натрупване на холестерол в централната нервна система също е тясно свързан с феномена на повишената автофагия. Тази зависимост е доказана в резултат на откриването на имуноположителни натрупвания на автофагичен маркер протеин -LC3 в непосредствена близост до оцветен с филипин холестерол. Беше отбелязано увеличаване на броя на автофагозомите в клетките, както и развитието на невровъзпалителни процеси, водещи до невродегенерация. Към днешна дата обаче няма ясно обяснение за връзката на всички наблюдавани промени в метаболизма на холестерола и въпреки очевидното участие на разпадане на NPC гените в развитието на дисфункция, специфичната роля на протеиновите продукти на тези гени в описаните патологични събития все още не е определена..

Клинична картина

Клинични прояви на болест на Niemann-Pick тип С [Vanier M. "Болест на Niemann-Pick тип C", Клинична генетика, 2003]

Болестта има системен характер и засяга главно далака, черния дроб и мозъка, което се изразява в редица висцерални, неврологични и психиатрични разстройства. Това е особена комбинация от прояви на дисфункция на тези органи, която дава възможност да се подозира наличието на болест на Niemann-Pick, тип С при пациент в процеса на диференциална диагноза. Висцералните прояви включват спленомегалия, хепатомегалия, продължителна холестатична жълтеница на новороденото, фетална воднянка и асцит и спектър от белодробни патологии (алвеоларна липидоза, интерстициална пневмония).

Началото на заболяването, особено в случай на проява в ранна възраст, най-често се свързва с изолирано или комбинирано с хепатомегалия увеличение на далака, което първо, преди да се появят първите неврологични симптоми, не намира рационално обяснение от страна на клиницистите. Спленомегалията при болестта на Niemann-Pick е дълготрайна. Тежестта на нарастването варира от фина до значителна и, забележително, не корелира с тежестта на съпътстващия неврологичен дефицит и стадия на заболяването. Освен това изолираното отсъствие на спленомегалия не е индикация за изключване на BNP-S..
Изолирано увеличение на черния дроб без засягане на далака в повечето случаи е характерно за късното начало на заболяването и често се открива само по време на ултразвуково изследване. За поставяне на диагноза е необходимо да се извърши диференциална диагноза с наследствени метаболитни заболявания - мукополизахаридоза, гликогеноза и други видове болест на Niemann-Pick.

Продължителната холестатична жълтеница на новородените може да бъде индикатор за ранно начало BNP-C. Тежестта му може да варира от преходна хипербилирубинемия (стойност на конюгирания билирубин> 1,2 mg / dL) до значително конгестивно увреждане на черния дроб с голяма вероятност за смърт през първата година от живота. Има данни за спонтанна регресия на явленията на холестазата до 2-4-месечна възраст, но промените в черния дроб продължават за по-дълъг период от време. Ако се подозира BNP-S поради наличието на продължителни холестатични симптоми при дете, особено ако се комбинира със спленомегалия, е необходимо да се изключат идиопатичният неонатален хепатит и билиарната атрезия.

Феталната воднянка като проява на BNP-S е рядка и има неимунна природа. Този симптом се открива чрез ултразвуково изследване в антенаталния период под формата на генерализиран оток с преобладаващо натрупване на течност в перикардното пространство и коремната кухина (асцит). Поради ниската специфичност, откриването на излив в процеса на диагностика изисква разглеждане на вероятността за проява не само на генетична патология (включително болестта на Niemann-Pick), но и на инфекциозни лезии, хемоглобинопатия и сърдечни дефекти. Увреждането на белите дробове, подобно на тромбоцитопенията, се появява при тежко заболяване и допълва проявите, свързани с тежка хепато- и спленомегалия, създавайки допълнителни предпоставки за съмнение за BNP-C. (Фиг. 1)

Неврологично структурата на заболяването се състои от вертикална парануклеарна парализа, церебеларна атаксия и геластична катаплексия. Други неврологични нарушения - дизартрия, дистония, дисфагия, гърчове и сензоневрална загуба на слуха - имат по-ниска специфичност и са по-редки в началото на заболяването. Вертикалната парануклеарна парализа е патологична промяна в сакадичните движения на очите във вертикалната равнина и е най-характерната характеристика на BNP-S. Причината за нарушаването на сакадите в този случай е увреждане на невронални структури в ростралните интерстициални ядра на медиалния надлъжен фасцикул, а по-късно и във вестибуларните ядра под въздействието на малкия мозък. Клинично този симптом се проявява в невъзможността да се обърне погледът нагоре / надолу, без да се променя положението на главата, което значително нарушава качеството на живот на пациента. Причината за атаксия е увреждане на клетките на Purkinje на малкия мозък. В същото време пациентите изпитват затруднения при ходене, несръчни и склонни към чести падания. Както в случая на други заболявания, проявяващи се с атаксия (с които се изисква диференциална диагноза), пациентите не могат да извършват тестове на малкия мозък при изследване, което в комбинация с парализа на вертикалния поглед и / или съществуващи висцерални симптоми позволява на човек да подозира BNP-S.

Краткосрочните епизоди на рязка загуба на мускулен тонус, не придружени от загуба на съзнание - геластична катаплексия - се появяват средно от двегодишна възраст и се провокират от емоционална активност (по време на смях, плач, уплаха). Важна диагностична характеристика на състоянието е липсата на аномалии на ЕЕГ, които биха могли да бъдат характерни за епилептичните припадъци..

Въз основа на резултатите от практически наблюдения беше показано, че клиничната картина и прогнозата зависят от възрастта на началото на заболяването. Във връзка с това, според проявите, характерни за BNP-S (включително неврологични), в структурата на заболяването се различават няколко форми: перинатална (до 2 месеца), ранно бебе (от 2 месеца до 2 години), късно бебе (от 2 до 6 години), непълнолетен (6-12 / 15 години), възрастен (над 12/15 години).

Перинаталната форма се характеризира с преобладаване на гореописаната висцерална симптоматика над неврологичната, вероятно отчасти поради това, че дисфункцията на нервната система, проявена в този период, е тежка и води до смърт дори преди да се подозира диагнозата BNP-C..

Ранната форма на кърмачета се характеризира с развитие на хепатоспленомегалия, проява на признаци на централна хипотония като дебютен симптом, както и забавяне на двигателното развитие, чиято тежест бързо се увеличава до втората година от живота и е придружена от нарастваща (тъй като пирамидалният тракт участва в патологичния процес) спастичност. Дисфункцията на двигателната система е придружена от явленията на умишлен тремор, което също усложнява развитието на двигателните задачи. Много пациенти с бебешка форма BNP-S трайно губят способността си да се движат самостоятелно. Освен това беше отбелязано забавяне на интелектуалното развитие..
В началото на проявата на болестта във възрастовия период от 2 до 6 години се отбелязват прояви на атаксия: нарушение на походката, тенденция към чести падания. Тъй като функцията на нервната система е нарушена, се появява дизартрия, дисфагия (до необходимостта от гастростомия), мускулна спастичност; когнитивният дефицит прогресира. Отбелязват се забавено развитие на говора и увреждане на слуха (сензоневрална загуба на слуха). За първи път на тази възраст има епизоди на геластична катаплексия; генерализирани и частични епилептични припадъци са чести. Наличието на последния в клиничната картина е признак за неблагоприятна прогноза за живота и голяма вероятност за смърт до 7-12 години..

Юношеската форма в литературата е призната за класическа. Първите признаци на заболяването са свързани с уголемяване на далака, но този симптом, като правило, получава необходимата оценка, като правило, само с ретроспективен анализ. Маркерите са неврологични прояви - комбинация от вертикална парануклеарна парализа, катаплексия, атаксични признаци, дизартрия и дисфагия. Забелязват се прогресивните когнитивни дефицити и психичните разстройства. Продължителността на живота зависи от скоростта на нарастване на дисфункцията на нервната система и тежестта на висцералните прояви, но обикновено не надвишава 30 години.

В случай на проява на BNP-S в зряла възраст, диагнозата обикновено се поставя на базата на наличие на хепатомегалия, необяснима от други причини в комбинация с положителни диагностични, вкл. генетични, тестове за маркери на болестта. За късното начало структурата на заболяването се характеризира с преобладаване на психични разстройства - психози, депресия, епизоди на агресивно поведение, параноя, слухови и зрителни халюцинации, обсесивни състояния. Клинично значимо увеличение на далака обикновено не се наблюдава. Неврологичните симптоми са ограничени до парануклеарна парализа и атактични разстройства на движението.

Диагностика

Болест на Niemann-Pick, тип С, може да се подозира, когато по време на клинично проучване се открие комплекс от висцерални, неврологични и психиатрични симптоми. Необходимо е да се извърши неврологична оценка на мускулния тонус и сила, да се тестват двигателните рефлекси, да се идентифицират характеристиките на походката, да се определи степента на когнитивни и психични увреждания по време на тестването. В процеса на оценка на функцията на органа на зрението се отдава особено значение на идентифицирането на дефицита на погледа във вертикалната равнина.

Препоръчително е да се определи остротата на слуха, да се анализират аудиограмите и да се изследват предизвиканите слухови потенциали. Характерните симптоми, идентифицирани по време на наблюдението, се анализират общо, като се вземе предвид скалата на вероятностния индекс BNP-C, която включва оценка на всички неврологични, висцерални и психиатрични разстройства по точки. Освен това се записват данни от фамилната анамнеза и признаци, указващи наследствен характер на заболяването. Ако резултатът е 70 или повече, диагнозата на болестта на Niemann-Pick, тип С, трябва да се счита за вероятна, а също така е необходимо спешно да се насочи пациента за медицинско генетично консултиране и молекулярно-генетичен анализ. Ако резултатът е по-малък от 40, подозрението за BNP-S се счита за неоснователно. Инструменталните ЯМР и КТ сканирания могат да открият церебеларна и кортикална атрофия или, в случай на тежки ранни инфантилни форми, дегенеративни промени в бялото вещество. (Фиг. 2C) Често на средния сагитален образ се наблюдава намаляване на обема на средния мозък, както и атрофия на корпусното тяло.

Незадължително, но допринасящо за правилната диагноза, изследването е морфологичната оценка на аспирационните биопсии на костен мозък, кожа и черен дроб. (Фиг. 2А). При изследване на препарати за костен мозък се откриват много „синкави“ хистиоцити, както и мастоцити, претоварени с липидни отлагания и селективно положително оцветяващи за филипиновия протеин; в случай на изследване на чернодробни биопсии се разкриват признаци на холестатична лезия, много портални макрофаги със затлъстяване, клетки на Купфер, отлагания на гранули липофусцин.

Ако пациентът има признаци на холестаза или хиперспленизъм, има смисъл да се проведат биохимични тестове, които освен малко неспецифично увеличение на трансаминазите разкриват ниска концентрация на HDL холестерол, повишено съдържание на триглицериди, както и характерно повишаване на активността на серумната хитотриозидаза и киселинната сфингомиелкотеза. В допълнение, понастоящем изследването на нивото на оксистероли (D7-3,5,6-триол и 3β, 5α, 6β-трихидрооксихолестан-d7) в кръвната плазма се използва широко за първичен скрининг.

Нарушаването на транспорта на холестерол и липидния баланс може да бъде открито и демонстрирано с помощта на филипинов тест, извършен върху културата на кожни фибробласти в няколко специализирани центъра. Фибробластите се култивират в богата на LDL среда и след това се оцветяват за филипин (флуоресцентно вещество, получено от Streptomyces filipinensis и образува специфични комплекси заедно с неестерифициран холестерол). Обикновено (80-85% от случаите), флуоресцентното микроскопско изследване на NPC-положителни клетки разкрива голям брой флуоресцентни перинуклеарни везикули, пълни с неестерифициран холестерол. (Фигура 2Б). По-слабо изразеното оцветяване е описано при хетерозиготни носители и при пациенти с вариант на биохимичен фенотип, резултат от асоциирането на няколко повтарящи се мутации на NPC, и се среща и при пациенти, страдащи от дефицит на сфингомиелиназа поради други причини. Важно е да се отбележи, че тежестта на отговора на Filipin не корелира с тежестта на клиничните прояви на BNP-S..
Болест на Niemann-Pick, тип С е наследствено автозомно-рецесивно заболяване, поради което се препоръчва генетичен анализ за потвърждаване на диагнозата във всички случаи на съмнение за тази патология. Генетичният анализ в BNP-S се основава на директно секвениране на екзони NPC1 (25 екзона), по-рядко NPC2 (5 екзона), поради най-честата поява на локализация на мутацията в първия споменат ген. Няма основни мутации за това заболяване, но е отбелязана висока честота на поява на генетични промени в 12-22 екзона на гена NPC1.

Ако е възможно, трябва да се извърши молекулярно генетично изследване на близки роднини, за да се установи разцепването на алелите и да се потвърди наличието на хомозиготен статус..

Лечение

Няма специфично лечение за болестта на Niemann-Pick от типове А и В. Съществуват данни от изследвания за относителната ефективност на трансплантацията на донорски органи за заместване на тези, които са загубили своята функция в резултат на прекомерно натрупване на липиди, за да се удължи и подобри качеството на живот при отделни пациенти. Въпреки това, по очевидни причини, този метод на „лечение“ не може да се прилага навсякъде и по-нататъшните перспективи в терапията са свързани изключително с развитието на генната терапия. Болест на Niemann-Pick, тип С е прогресиращо заболяване с много висока вероятност за ранна смърт на бебето или непосредствена смърт в случай на младежки и възрастни форми (с изключение само на 3 документирани случая, когато BNP-C се проявява на възраст над 53 години и не е придружено от увеличение на далака)... Скоростта на прогресиране на определени групи симптоми и качеството на живот обаче са терапевтично частично коригирани фактори..

Основното лечение на BNP-S е симптоматично. Единственото налично в момента специфично лечение е с гликозилцерамид синтазен инхибитор, Miglustat (Zavesca, Actelion Pharmaceuticals Ltd.). Лекарството е в състояние да проникне през кръвно-мозъчната бариера. При прием на Miglustat се наблюдава забавяне на прогресията на неврологичните симптоми и увеличаване на продължителността на живота с 20%, ако лечението е започнало в ранните стадии на заболяването. Лекарството обаче не повлиява значително тежестта на системните висцерални прояви. По този начин именно прогресията на органна недостатъчност (белодробна фиброза, дихателна недостатъчност и увреждане на черния дроб) става основната причина за смърт при пациентите. От 2009 г. FDA обмисля проект за изследване на ефективността на 2-хидроксипропил-β-циклодекстрин, който е в състояние да свързва холестерола, да намалява тежестта на процеса на натрупване в черния дроб и далака и да забавя процеса на невродегенерация при болестта на Niemann-Pick, но планът за клинично изпитване все още е на етап развитие.

Някои изследвания предполагат благоприятен ефект на куркумина върху вътреклетъчната калциева хомеостаза и липидния метаболизъм. По този начин, повишаването на концентрацията на калций в цитоплазмата под действието на куркумин предизвика нормализиране на клетъчния фенотип и увеличаване на преживяемостта при мишки с мутация в гена NPC1.

По този начин, болестта на Niemann-Pick, тип С е слабо разбрано наследствено заболяване с недостатъчно известен механизъм на нарушения на липидния метаболизъм.Сравнително ниската честота на патологията, както и липсата на клинични признаци, характерни изключително за това заболяване, води до значително забавяне на диагнозата BNP-C. което усложнява последващия процес на коригиране на състоянието и влияе негативно върху качеството и продължителността на живота на пациента. Повечето от препоръчаните общоклинични диагностични проучвания не предоставят достоверни данни в полза на диагнозата на болестта на Niemann-Pick, тип С, не позволяват да се прецени клиничния тип и планиране на терапията. Перспективите за изучаване на моделите на развитие на тази патология са свързани с развитието на методи за биохимична диагностика и молекулярно-генетични анализ и подходи за лечение (включително генна терапия), за да се максимизират качеството и продължителността на живота на пациентите.

Болест на Niemann-Pick, тип В. Мастоцитни клетки в препарат за далак.

Литература:

  1. Захарова Е. Ю. и др. Клинични и генетични характеристики на болестта на Ниман-Пик, тип С // Бюлетин на Руската академия на медицинските науки. - 2012. - Не. 12. - С. 60 - 65.
  2. Клюшников С.А. Алгоритми за диагностициране на болестта на Niemann-Pick, тип С // Нервни заболявания. - 2012. - No3. - С. 8-12.
  3. Клюшников С. А. Болест на Ниман-Пик, тип С - лизозомна патология с нарушен вътреклетъчен липиден транспорт // Нервни заболявания. - 2014. - Не. 1. - С. 4-14.
  4. Михайлова SV и др. Болест на Niemann-Pick тип C. Клинични примери // Детска фармакология. - 2010. - Т. 7, бр. 5. - С. 8-17.
  5. Михайлова С. В., Захарова Е. Ю., Петрухин А. С. Неврометаболични заболявания при деца и юноши // Диагностика и подходи за лечение. - М.: Litterra, 2011. - 289s.
  6. Abel L. A. et al. Сакадите при възрастна болест на Niemann-Pick тип С отразяват фронтален, мозъчен ствол и биохимични дефицити // Неврология. - 2009. - кн. 72, бр. 12. - С. 1083-1086.
  7. Archer T. et al. Постановка на невродегенеративни нарушения: структурни, регионални, биомаркери и функционални прогресии // Изследване на невротоксичността. - 2011. - кн. 19, бр. 2. - С. 211-234.
  8. Aqul A. et al. Нестерифицираното натрупване на холестерол в късни ендозоми / лизозоми причинява невродегенерация и се предотвратява чрез стимулиране на износа на холестерол от това отделение // The Journal of Neuroscience. - 2011. - кн. 31, бр. 25. - С. 9404-9413.
  9. Bauer P. et al. Генетичен скрининг за болест на Niemann-Pick тип С при възрастни с неврологични и психиатрични симптоми: констатации от проучването ZOOM // Човешка молекулярна генетика. - 2013. - Т. 2, бр. 1 - P.284.
  10. Bi X., Liao G. Холестерол при болест на Niemann-Pick тип С // Subcell Biochem. - 2010. - Т. 51. - С. 319-335.
  11. Bergamin N. et al. Човешки невронален модел на болест на Niemann Pick C, разработен от стволови клетки, изолирани от кожата на пациента // Orphanet J Rare Dis. - 2013. - кн. 8, бр. 1. - С. 34-34.
  12. Bonnot O. Болест на Niemann-Pick тип C: Пример за вродена грешка на метаболизма, предизвикваща психиатрични прояви // Европейска психиатрична рецензия. - 2011. - Т. 4, No 3. - С.84-88.
  13. Карстеа Е. и сътр. Ген на болестта на Niemann-Pick C1: хомология с медиаторите на холестеролната хомеостаза // Наука. - 1997. - кн. 277, бр. 5323. - С. 228-231.
  14. Chien Y. et al. Дългосрочна ефикасност на миглустат при педиатрични пациенти с болест на Niemann-Pick тип С // Вестник за наследствено метаболитно заболяване. - 2013. - кн. 36, бр. 1. - С. 129-137.
  15. Church H. et al. Ненормално оцветяване с филипин и фенотипно припокриване между дефицит на киселинна сфингомиелиназа и болест на Niemann-Pick C // Молекулярна генетика и метаболизъм. - 2014. - кн. 2, бр. 111. - С. 32.
  16. Elrick M. J. et al. Нарушената протеолиза е в основата на автофагичната дисфункция при болест на Niemann-Pick тип С // Молекулярна генетика на човека. - 2012. - кн. 36, бр. 9. - С. 324.
  17. Fan M. et al. Идентифициране на биомаркери на болестта на Niemann-Pick C1 чрез профилиране на сфинголипиди // Вестник за изследване на липидите. - 2013. - кн. 54, бр. 10. - С. 2800-2814.
  18. Fancello T. et al. Молекулярен анализ на гена NPC1 и NPC2 при 34 пациенти с италиански Niemann - Pick C: идентификация и структурно моделиране на нови мутации // Неврогенетика. - 2009. - кн. 10, бр. 3. - С. 229-239.
  19. Gabande-Rodriguez E. et al. Високите нива на сфингомиелин предизвикват лизозомни увреждания и дисфункция на автофагията при болест на Niemann Pick тип А // Клетъчна смърт и диференциация. - 2014. - кн. 21, бр. 6. - С. 864-875.
  20. Garver W. et al. Националната база данни за болестта Niemann - Pick C1: доклад за клиничните характеристики и здравословните проблеми // Американско списание за медицинска генетика, част А. - 2007. - Vol. 143, бр. 11. - С. 1204-1211.
  21. Гризе М. и сътр. Респираторно заболяване при Niemann-Pick тип С2 се причинява от белодробна алвеоларна протеиноза // Клинична генетика. - 2010. - кн. 77, бр. 2. - С. 119-130.
  22. Infante R. et al. Пречистен NPC1 протеин I. Свързване на холестерол и оксистероли с мембранен протеин от 1278 аминокиселини // Journal of Biological Chemistry. - 2008. - кн. 283, бр. 2. - С. 1052 - 1063.
  23. Ishibashi S., Yamazaki T., Okamoto K. Асоциация на автофагията с натрупани холестерол отделения в клетки от тип С на болестта на Niemann-Pick // Journal of Clinical Neuroscience. - 2009. - кн. 16, бр. 7. - С. 954-959.
  24. Iturriaga C. et al. Болест на Niemann - Pick C в Испания: клиничен спектър и развитие на скала на инвалидност // Вестник на неврологичните науки. - 2006. - кн. 249, бр. 1. - С. 1-6.
  25. Kelly D. et al. Болест на Niemann-Pick тип С: диагноза и резултат при деца, с особено позоваване на чернодробни заболявания // The Journal of pediatrics. - 1993. - кн. 123, бр. 2. - С. 242-247.
  26. Крал К. и сътр. Загубата на слуха е ранна последица от делецията на гена Npc1 в модела на мишката на Niemann - Pick Disease, Тип C // Вестник на Асоциацията за изследвания в отоларингологията. - 2014. - кн. 15, бр. 4. - С. 529-541.
  27. Lopez M. Генетична дисекция на автономно клетъчно невродегенеративно разстройство: уроци, извлечени от миши модели на тип болест на Niemann-Pick // Dis. Модел. Мех. - 2013. - Т. 6. - С. 1089-1100.
  28. Lorenzoni P. et al. Болест на Niemann-Pick тип С: поредица от случаи на бразилски пациенти // Arquivos de neuro-psiquiatria. - 2014. - кн. 72, бр. 3. - С. 214-218.
  29. Ludolph A. et al. Тауопатии с паркинсонизъм: клиничен спектър, невропатологична основа, биологични маркери и възможности за лечение // European Journal of Neurology. - 2009. - кн. 16, бр. 3. - С. 297-309.
  30. Macías Vidal J. et al. Молекулярен анализ на 30 пациенти на Niemann - Pick тип С от Испания // Клинична генетика. - 2011. - кн. 80, бр. 1. - С. 39-49.
  31. McKay Bounford K., Gissen P. Генетичен и лабораторен диагностичен подход при болест на Niemann Pick тип С // J. Neurol. - 2014. - кн. 216. - С. 569- 575.
  32. Mengel E. et al. Симптоматика на болест на Niemann-Pick тип С: клинично описание, основано на експерти // Orphanet J Rare Dis. - 2013. - кн. 8. - С. 166.
  33. Pedroso J. et al. Преподаване на видео невроизображения: геластична катаплексия като първата неврологична проява на болест на Niemann-Pick тип С // Неврология. - 2012. - кн. 79, бр. 22. - С. 189-189.
  34. Patterson M. et al. Болест и характеристики на пациента при пациенти с NP-C: констатации от международен регистър на заболяванията // Orphanet J Rare Dis. - 2013. - кн. 8, бр. 12. –P. 10.1186.
  35. Портър Ф. и сътр. Продуктите за окисление на холестерола са чувствителни и специфични биомаркери на кръвна основа за болестта на Niemann-Pick C1 // Научна транслационна медицина. - 2010. - кн. 2, бр. 56. - С.681.
  36. Ramirez C. et al. Онтогенни промени в метаболизма на белодробния холестерол, съдържанието на липиди и хистологията при мишки с болест на Niemann - Pick тип С // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Молекулярна и клетъчна биология на липидите. - 2014. - кн. 1841, бр. 1. - С. 54-61.
  37. Rosenbaum A., Maxfield F.. Болест на Niemann-Pick type C: молекулярни механизми и потенциални терапевтични подходи // Journal of neurochemistry. - 2011. - кн. 116, бр. 5. - С. 789-795.
  38. Salsano E. et al. Вертикална парануклеарна парализа на погледа при болест на Niemann-Pick тип С // Неврологични науки. - 2012. - кн. 33. не. 6. - С. 1225-1232.
  39. Sarna J. et al. Моделирана дегенерация на Purkinje в модели на мишки на болест на Niemann-Pick тип С // Journal of Comparative Neurology. - 2003. - кн. 456, бр. 3. - С. 279-291.
  40. Севин М. и сътр. Възрастната форма на Niemann - Pick болест тип С // Мозък. - 2007. - кн. 130, бр. 1. - С. 120-133.
  41. Соломон Д. и сътр. Болест на Niemann-Pick тип C при две засегнати сестри: Записи на очни двигатели и невропатология на мозъчния ствол // Анали на Нюйоркската академия на науките. - 2006. - кн. 1039, бр. 1. - С. 436-445.
  42. Stampfer M. et al. Клинична база данни на болест на Niemann-Pick тип С: когнитивните и координационни дефицити са ранни показатели на заболяването // Orphanet J Rare Dis. - 2013. - кн. 8, бр. 1. - С. 35.
  43. Staretz-Chacham O. et al. Нарушения на лизозомното съхранение при новородено // Педиатрия. - 2009. - кн. 123, бр. 4. - С. 1191-1207.
  44. Stein V. et al. Миглустат подобрява оцеляването на клетките на пуркине и променя микроглиалния фенотип при котешка болест на Niemann-Pick тип С // Вестник по невропатология и експериментална неврология. - 2012. - кн. 71, бр. 5. - С. 434.
  45. Vance J. Липиден дисбаланс при неврологично разстройство, болест на Niemann-Pick C // Писма на FEBS. - 2006. - кн. 580, бр. 23. - С. 5518-5524.
  46. Vanier M., Millat G. Niemann - болест на Pick тип С // Клинична генетика. - 2003. - кн. 64, бр. 4. - С. 269-281.
  47. Vanier M. Комплексен трафик на липиди при болест на Niemann-Pick тип С // Вестник за наследствено метаболитно заболяване. - 2015. - кн. 38, бр. 1. - С. 187-199.
  48. Walterfang M. et al. Дисфагия като рисков фактор за смъртност при болест на Niemann-Pick тип С: систематичен преглед на литературата и доказателства от проучвания с миглустат // Orphanet J Rare Dis. - 2012. - кн. 7, бр. 1. - С. 76.
  49. Wraith J. et al. Инструмент за индекс на подозрение на Niemann-Pick тип С: анализи по възраст и асоциация на проявите // Вестник за наследствено метаболитно заболяване. - 2014. - кн. 37, бр. 1. - С. 93-101.
  50. Wraith J. et al. Препоръки за диагностика и лечение на болест на Niemann-Pick тип С // Молекулярна генетика и метаболизъм. - 2009. - кн. 98, бр. 1. - С. 152-165.
  51. Wraith J. Imrie J. Нови терапии при лечението на болест на Niemann-Pick тип С: клинична полезност на миглустат // Терапевтика и управление на клиничния риск. - 2009. - кн. 5. - С. 877.
  52. Янджанин Н. и сътр. Линейна клинична прогресия, независимо от възрастта на поява, при болест на Niemann - Pick, тип С // Американски вестник по медицинска генетика, част Б: Невропсихиатрична генетика. - 2010. - кн. 153, бр. 1. - С. 132-140.
  53. Zervas M., Dobrenis K., Walkley S. Невроните при болест на Niemann-Pick тип C натрупват ганглиозиди, както и нестерифициран холестерол и преминават дендритни и аксонални промени // Journal of Neuropathology & Experimental Neurology. - 2007. - кн. 60, бр. 1. - С. 49-64.
  54. Zhang M. et al. Диференциалният трафик на протеини Niemann-Pick C1 и 2 подчертава различни роли в късния ендоцитен трафик на липиди // Acta pediatrica. - 2008. - кн. 92, бр. 443. - С. 63-73.

Халюцинации

Психози