Болест на Тей Сакс

Етиология и честота на болестта на Tay-Sachs. Болестта на Tay-Sachs (MIM # 272800), ранната детска ганглиозидоза GM2, е панетнично автозомно-рецесивно разстройство на ганглиозидното разпадане, причинено от дефицит на хексозаминидаза А (вж. Глава 12). В допълнение към тежката ранна детска форма, дефицитът на хексозаминидаза А причинява лека форма на заболяването с поява в юношеска или зряла възраст.

Честотата на дефицит на хексозаминидаза А варира значително в различните популации; Честотата на болестта на Tay-Sachs в Северна Америка варира от 1 на 3 600 новородени в евреите от Ашкенази до 1 на 360 000 при евреите, които не са ашкенази. Честотата на болестта на Tay-Sachs е сравнима с тази на евреите от Ашкенази във френските канадци, Cajuns в Луизиана и Amish в Пенсилвания. Повишената честота на пренасяне при тези четири популации е следствие от генетичен дрейф, въпреки че предимството на хетерозиготите не е изключено.

Патогенеза на болестта на Tay-Sachs

Ганглиозидите са керамидни олигозахариди, присъстващи в повърхностните мембрани на всички клетки, но повечето от тях в мозъчните клетки. Ганглиозидите са концентрирани в повърхностните мембрани на невроните, особено в аксоните и дендритите. Те функционират като рецептори за различни гликопротеинови хормони и бактериални токсини и участват в клетъчната диференциация и клетъчно-клетъчната комуникация..

Хексозаминидаза А е лизозомен ензим, състоящ се от две субединици. А-субединицата е кодирана от гена HEXA на хромозома 15, а бета-субединицата е кодирана от гена HEXB върху хромозома 5. В присъствието на активатор протеин, хексозаминидаза А премахва крайния N-ацетилгалактозамин от GM2 ганглиозида.

Мутациите в a-субединицата или активаторните протеинови гени причиняват натрупването на GM2 в лизозомите и по този начин ранно детство, късно детство или възрастен тип болест на Tay-Sachs. [Мутация на a-субединицата причинява болестта на Sandhoff (MIM # 268800)].

Механизмът за това как натрупването на GM2 ганглиозид причинява невронална смърт не е напълно изяснен, въпреки че, подобно на болестта на Гоше, невропатологията може да бъде причинена от токсични странични продукти на GM2 ганглиозид. Нивото на остатъчна активност на хексозаминидаза А е обратно пропорционално на тежестта на заболяването.

Пациентите с ганглиозидоза в ранна детска възраст имат два патологични алела, водещи до пълно отсъствие на активност на хексозаминидазата. Пациенти с форми на GM2 ганглиозидоза с поява в юношеска или зряла възраст - обикновено сложни хетерозиготи за алел без функция и алел с малка остатъчна активност на хексозаминидаза А.

Фенотип и развитие на болестта на Tay-Sachs

Ранният детски тип GM2 ганглиозидоза се характеризира с неврологично влошаване, започващо на 3-6 месечна възраст и водещо до смърт от 2-4 години. Обикновено двигателното развитие спира или започва да регресира към 8-10-месечна възраст, а неспособността да се движи самостоятелно се развива през втората година от живота. Загубата на зрение започва през първата година от живота и напредва бързо; почти винаги това се свързва с "черешово-червено" петно ​​("кост") при изследване на очното дъно.

Припадъците обикновено започват късно през първата година от живота и стават прогресивно по-тежки. По-нататъшното влошаване през втората година от живота завършва с децеребрална ригидност, затруднено преглъщане, тежки конвулсии и накрая вегетативно състояние.

Ганглиозидоза GM2 с късно детско начало се открива на 2-4 годишна възраст и се характеризира с неврологични симптоми, започващи с атаксия и дискоординация. В края на първото десетилетие повечето пациенти имат спастичност и гърчове; до 10-15-годишна възраст повечето развиват децеребрална ригидност и вегетативно състояние със смърт, обикновено през второто десетилетие от живота. Отбелязва се намалено зрение, но може да няма „черешови костилки“ на очното дъно; оптичната атрофия и пигментният ретинит често се появяват късно в хода на заболяването.

Възрастният тип GM2 ганглиозидоза има изразена клинична вариабилност (прогресираща дистония, спиноцеребеларна дегенерация, аномалии на моторните неврони или психични разстройства). До 40% от пациентите имат прогресиращи психиатрични прояви без психоза. Рядко се засяга зрението и офталмологичните находки обикновено са нормални.

Характеристики на фенотипните прояви на болестта на Tay-Sachs:
• Възраст на настъпване: ранно детство до зряла възраст
• Невродегенерация
• "Черешов камък"
• Психоза

Лечение на болестта на Tay-Sachs

Диагнозата на GM2 ганглиозидоза се поставя на базата на откриване както на липсващата или почти липсваща активност на хексозаминидаза А в кръвния серум или в левкоцитите, така и на нормалната или повишена активност на хексозаминидаза В. За диагностика може да се използва и анализ на мутации в гена HEXA, но обикновено се извършва само за изясняване на транспорта превоз и пренатална диагностика.

Понастоящем болестта на Тей-Сакс е нелечима болест; следователно лечението е насочено към облекчаване на симптомите и палиативни грижи. Почти всички пациенти се нуждаят от фармакологично лечение при гърчове. Психиатричните прояви на пациенти с ганглиозидоза тип GM2 за възрастни обикновено не реагират на стандартни антипсихотични или антидепресантни лекарства; литиевите препарати и електроконвулсивната терапия са най-ефективни.

Рискове от наследяване на болестта на Tay-Sachs

За потенциални родители без фамилна анамнеза за GM2 ганглиозидоза, емпиричният риск да имат дете с CM2 ганглиозидоза зависи от честотата на заболяването в техните етнически групи. За повечето северноамериканци емпиричният риск от превоз е около 1 на 250-300, но за евреите ашкенази емпиричният риск от превоз е около 1 на 30. За двойка, в която и двамата родители са носители, рискът от раждане на бебе с GM2 ганглиозидоза е 1/4.

Пренаталната диагностика се основава на идентифициране на мутации в гена HEXA или на определяне на дефицит на хексозаминидаза А във феталните тъкани като хорионни ворсинки или амниоцити. Ефективното идентифициране на засегнатия плод чрез анализ на мутация на HEXA обикновено изисква мутациите, причиняващи GM2 ганглиозидоза в семейството, да бъдат известни..

Скринингът на високорискови популации за носители и последващи превантивни мерки намаляват честотата на болестта на Tay-Sachs сред евреите от Ашкенази с почти 90%. Традиционно такъв скрининг се извършва чрез определяне на активността на хексозаминидаза А на кръвен серум с изкуствен субстрат.

Този чувствителен метод обаче не е в състояние да направи разлика между патологични мутации и псевдонедостатъчност (намалено разпадане на изкуствения субстрат, но нормално разпадане на естествения субстрат); следователно пренасянето обикновено се потвърждава чрез молекулярен анализ на HEXA. Два гена на псевдо недостатъчност и повече от 70 патологични мутации бяха открити в гена HEXA.

Сред евреите от Ашкенази, които са положителни според резултатите от ензимен скрининг, 2% са хетерозиготни за алела на псевдодефицит, а 95-98% са хетерозиготни за една от трите патологични мутации, две причиняват ранна детска форма, една - възрастна форма на GM2 ганглиозидоза. За разлика от това, сред останалите северноамериканци, които са положителни чрез ензимен скрининг, 35% са хетерозиготни за алели на псевдодефицит.

Пример за болест на Tay-Sachs. Семейна двойка, и двамата ашкенази евреи, са насочени към генетична клиника за оценка на риска от раждане на дете с болест на Tay-Sachs. Сестрата на съпругата умира от болестта на Тей-Сакс в детството. Чичото по бащина линия на съпруга й е в психиатрична болница, но диагнозата му е неизвестна. И съпругът, и съпругата отказаха да бъдат изследвани за болест на Тей-Сакс по време на юношеството.

Ензимният анализ показа, че и съпругът, и съпругата имат изключително ниска активност на хексозаминидаза А. Последващият молекулярен анализ на мутациите, преобладаващи при евреите от Ашкенази, потвърждава, че съпругата има патогенна мутация, докато съпругът има само алел с псевдодефицит.

Болест на Тей-Сакс: симптоми, особености на проява и лечение

Болестта на Tay-Sachs е рядко генетично заболяване, резултат от мутация в гена HEXA. Болестта е открита в края на 19 век. Все още се провеждат медицински изследвания, за да се намери лекарство за това сериозно заболяване..

История на откритията

Британският офталмолог Уорнър Тей и американският невролог Бернард Сакс описаха независимо заболяването през 1887 г. и разработиха диагностични критерии, за да разграничат това заболяване от други неврологични разстройства със сходни симптоми..

Бернард Сакс беше първият, който предположи, че тази патология е генетична. Неговото интуитивно предположение е потвърдено в средата на ХХ век след преоткриването на законите на Мендел.

Бернард Сакс предложи име за новото заболяване, което може да се намери в съвременната медицинска литература - амавротичен семеен идиотизъм.

Разпространение

Както Tay, така и Sachs наблюдават случаи на заболяването при евреите от Ашкенази, сред които най-често се среща мутацията на гена HEXA. Около 3% от представителите на тази етническа група са носители на мутантния ген и честотата варира от 1 на 3200-3500 новородени.

В общата популация всеки 300-и човек носи болестта на Tay-Sachs, а за 320 000 здрави деца има 1 болен.

Причини за заболяването

Дълго време лекарите не можеха да дадат отговор на въпроса какво причинява болестта на Tay-Sachs. Причините за патологията стават известни едва в средата на ХХ век, когато се формират идеи за генетиката. Проучванията показват, че заболяването се развива в резултат на мутация в гена HEXA, който се намира в 15-та хромозома. Заболяването е вид GM2-ганглиозидоза - генетична патология, свързана с липса или намалена активност на хексозаминидаза. Амавротичният идиотизъм възниква в резултат на намаляване на активността на хексазаминидаза А или липса на този ензим.

Болестта се предава по автозомно-рецесивен начин, следователно, ако генотипът на човек има здрав HEXA ген, болестта на Tay-Sachs не се появява. Генетиката на болестта е подобна на наследяването на такива патологии като болест на Гоше, болест на Urbach-Wite, синдром на Дабин-Джонсън: ако и двамата родители са носители на мутиралия ген, вероятността за раждане на дете е 0,25%, ако и майката, и бащата са болни, тогава и двете при децата заболяването се проявява в почти 100% от случаите.

Основните форми на заболяването

Прието е да се разграничават три основни форми на заболяването. Най-често срещаното от тях е бебето. Децата с болест на Tay-Sachs се развиват нормално до 6-7 месеца. След това започва бавен, но необратим процес на намаляване на умствените и физическите способности..

Съществува и ювенилна форма на заболяването. В сравнение с кърмачетата, това е по-рядко. До около 3-10 годишна възраст детето се развива по същия начин като връстниците си, но с течение на времето започва бавен спад на когнитивните и двигателни функции, развиват се дизартрия, дисфагия, атаксия.

Късното начало на болестта на Tay-Sachs е най-рядката форма на заболяването. Първите признаци на заболяването обикновено се появяват след 30 години. Има обаче случаи на по-ранна поява на симптомите (15-18 години). Тази форма на заболяването има най-благоприятната прогноза, тъй като прогресията му може да бъде спряна.

Симптоми

Независимо от формата на заболяването се появяват няколко основни симптома: дисфагия, атаксия, загуба на когнитивни функции, мускулна атрофия. Ако дете под една година реагира рязко на остри звуци, напълнява зле и не може да отпусне мускулите, родителите трябва да го покажат на специалисти - така започва болестта на Tay-Sachs при кърмачета. Симптомите стават все по-тежки. След 6 месеца физическата активност намалява, бебето губи способността да седи и да сменя позата си независимо. Слепотата постепенно се развива, слухът намалява, мускулите атрофират и се развива пълна парализа на тялото.

В юношеската форма, освен основните симптоми, има дизартрия (намалена яснота на речта), спастичност и нарушена координация на движенията. Наблюдава се постепенна загуба на когнитивни функции - намаляване на паметта, вниманието, работоспособността. Развива се деменция. В по-късните стадии на заболяването се появяват гърчове..

Първите симптоми на възрастната форма на заболяването са затруднено преглъщане, нарушена координация и дизартрия. Често се появяват психични разстройства, подобни на симптомите на шизофрения (зрителни и слухови халюцинации, апатия, намалена емоционалност). Без лечение се наблюдава когнитивен спад. Само за тази форма на заболяването има ефективно лечение за спиране на болестта на Tay-Sachs. Националният справочник по неонатология казва, че ефективните методи за диагностика на възрастната форма на заболяването се появяват едва през 70-те години, преди това заболяването да се счита за дете.

Установяване на диагноза

Лекарите не винаги успяват да поставят правилната диагноза, когато става въпрос за такава рядка патология като болестта на Tay-Sachs. Симптомите, генетиката и лечението на заболяването се изучават активно от специалисти. Независимо от формата на заболяването, има няколко диагностични процедури, които се извършват, ако се подозира. Един от тях е определянето на активността на ензима хексозаминидаза в кръвен серум, левкоцити или фибробласти. При пациенти с болест на Tay-Sachs активността на хексозаминидаза В винаги е под нормата, ензимът хексозаминидаза А практически липсва или активността му е значително по-ниска от нормалната.

Друг важен диагностичен критерий е наличието на яркочервено петно ​​върху роговицата на окото, което лесно може да бъде забелязано от терапевт или офталмолог с помощта на офталмоскоп. Червено петно ​​на роговицата е открито при всички пациенти, независимо от възрастта.

За разлика от други болести за съхранение на лизозоми (болест на Гоше, синдром на Standhoff, болест на Niemann-Pick), болестта на Tay-Sachs не причинява разширяване на черния дроб и далака (хепатоспленомегалия).

Лечение

В момента няма лекарства, които да лекуват болестта на Tay-Sachs. Симптомите и лечението на болестта все още са обект на научни изследвания..

Детската форма на болестта на Tay-Sachs е най-опасна. Ако болно дете не може да преглъща самостоятелно, се препоръчва да се прибегне до изкуствено хранене, невъзможно е да се възстановят физическите умения. Няма лекарства, които могат да спрат или обърнат развитието на болестта, въпреки всички усилия на учените. Болните бебета, дори когато получават най-добрите грижи, рядко доживяват до четиригодишна възраст.

При ювенилната форма на заболяването е важно детето да е постоянно под наблюдението на лекар. Спазването на инструкциите на специалист и преминаването на всички необходими медицински процедури спомага за удължаване на живота на болно дете до 12-16 години.

Формата на заболяването за възрастни прогресира по-бавно от другите и често е лечима. При психични разстройства на пациентите се предписват литиеви препарати или цезиев хлорид. Клиничните проучвания показват, че пириметаминът може значително да забави и в редки случаи напълно да спре прогресията на заболяването, като увеличи активността на хексозаминидаза В.

Пренатална диагностика

Съвременните изследвания на ранен етап от бременността позволяват да се определи дали детето е наследило мутантния HEXA ген от родителите си. Ако и двамата родители са носители на заболяването, се препоръчва хорионна биопсия. Това е една от най-честите пренатални диагностични процедури, чиято цел е да се идентифицират генетични аномалии в плода. Провежда се на 10-14 седмица от бременността. Амниоцентезата също така дава ясна индикация дали детето е носител на мутиралия HEXA ген. Тези процедури имат риск от спонтанен аборт по-малко от 1%.

В случай на изкуствено осеменяване, генетични аномалии на плода могат да бъдат определени още преди той да бъде имплантиран в матката. За това се извършва преимплантационна генетична диагностика, аналог на пренаталната диагностика. Основното му предимство е, че процедурата е неинвазивна и абсолютно безопасна. Само здрави ембриони могат да бъдат избрани за имплантиране, като по този начин намаляват риска от раждане на бебе с болест на Tay-Sachs до почти нула..

Болест на Тей Сакс

Портална помощ: Болест на Tay-Sachs (ранна детска амавротична идиотизъм, болест на Zandhoff, GM2 ганглиолипидоза тип 2) (болести при съхранение)

Болестта на Tay-Sachs (BTS) (известна също като GM2 ганглиолипидоза, дефицит на хексозаминидаза или ранна детска амавротична идиотизъм) е автозомно-рецесивно генетично заболяване, което причинява прогресивно влошаване на умствените и физическите способности на детето. Първите признаци на заболяването обикновено се появяват около 6-месечна възраст. Разстройството обикновено води до смърт на болния около 4-годишна възраст.

Болестта се причинява от генетичен дефект на определен ген. Ако детето е засегнато от BPS, това означава, че то е наследило по едно копие на дефектния ген от всеки родител. Болестта се проявява, когато в нервните клетки на мозъка се натрупва опасно количество ганглиозиди, което в резултат води до преждевременната смърт на тези клетки. Към днешна дата няма ефективни лекарства или други лечения за това заболяване. BPS - доста рядко в сравнение с други рецесивни състояния като муковисцидоза (муковисцидоза) и сърповидно-клетъчна анемия - които са по-чести.

Класификация и симптоми

Болестта на Tay-Sachs се класифицира в различни форми, в зависимост от времето на появата на неврологични симптоми. Формата на заболяването отразява варианта на мутацията.

Болестта е кръстена на британския офталмолог Уорън Тей (който за първи път описва червеното петно ​​на ретината през 1881 г.) и американския невролог Бернард Сакс, който е работил в болница Mount Sinai в Ню Йорк (той описва клетъчните промени, които се случват в BTS и през 1887 г. отбелязва увеличаване на честотата на заболяването сред евреите от Ашкенази, които са етнически подобни на територията на Източна Европа (Carrier - всеки 25-и ашкенази евреин Източник: http://www.sem40.ru/rest/interesting/11971/).

Изследванията на болестта, проведени в края на 20-ти век, показват, че болестта на Tay-Sachs се причинява от мутации в гена HEXA, който се намира в хромозома 15. Към днешна дата вече са идентифицирани голям брой HEXA мутации и нови изследвания предоставят информация за нови мутации. Тези мутации са много чести при няколко популации. Броят на носителите сред френско-канадците (живеещи в югоизточната част на Квебек) е почти същият като сред евреите от Ашкенази, но мутациите, причиняващи BTS сред тези етнически групи са различни. Много членове на етническата група Cajn (които сега живеят в южната част на Луизиана) носят същите мутации, които са най-често срещани сред евреите от Ашкенази. Както вече споменахме, тези мутации са много редки и не се срещат при генетично изолирани популации. Тоест болестта може да възникне само от наследяването на две независими мутации в гена HEXA.

Детска форма на болестта на Tay-Sachs.

През първите шест месеца след раждането бебетата се развиват нормално. Но след като нервните клетки натрупват ганглиозиди и по този начин се разтягат, има непрекъснато влошаване на умствените и физическите способности на пациента. Детето става сляпо, глухо и не може да преглъща. Мускулите започват да атрофират, което води до парализа. Смъртта обикновено настъпва преди четиригодишна възраст.

Юношеска болест на Тей-Сакс.

Тази форма на заболяването е изключително рядка и обикновено се проявява при деца на възраст от 2 до 10 години. Те развиват когнитивни двигателни проблеми, проблеми с говора (дизартрия), преглъщане (дисфагия), нестабилност на походката (атаксия) и спастичност. Пациентите с юношески BTS обикновено умират на възраст между 5 и 15 години.

Възрастна болест на Tay-Sachs (LOTS).

Рядка форма на нарушението, известна като болест на Tay-Sachs за възрастни или късна болест на Tay-Sachs (LOTS), се среща при пациенти на възраст между 20 и 30 години. LOTS често се диагностицира погрешно и обикновено не е фатално. Характеризира се с нарушена походка и прогресивно влошаване на неврологичната функция. Симптомите на тази форма, която се проявява в юношеството или ранната зряла възраст, са: проблеми с говора и преглъщането, нестабилност на походката, спастичност, намалени когнитивни умения, поява на психични заболявания, по-специално шизофрения под формата на психоза.

Дори преди 70-те и 80-те години, когато молекулярната природа на болестта става известна, възрастните и юношеските форми почти никога не се разглеждат като форми на болестта на Tay-Sachs. BPS, който се появява по време на юношеството или в зряла възраст, често се диагностицира като други неврологични разстройства, като атаксия на Friedreich. Хората с BPS в зряла възраст често са потребители на инвалидни колички, но много от тях живеят почти пълноценно, но само ако се адаптират към физически и психиатрични усложнения (които могат да бъдат контролирани с лекарства).

Журналистката Джанет Силвър Гент описа опита на Вера, момиче от руско-еврейско семейство, имигрирало в САЩ, когато беше още дете. Преди 20 години, когато тази на Вера Песочински беше на 14, тя имаше затруднения с речта (речта й стана неясна, неясна), поради което родителите й се обърнаха за помощ към логопед. По-късно момичето започна да има проблеми с координацията, понякога дори падаше, освен това Вера не можеше ясно да прави определени координирани движения (например не можеше да бели картофи). Майката на Вера потърси съвет от специалисти в областта на неврологията и психиатрията. И само 12 години по-късно и след много грешни диагнози, накрая момичето беше диагностицирано с LOTS.

Въпреки инвалидността си, Вера завършва колежа Уелсли и получава MBA от университета Санта Клара. Според J. Gent Вера живее самостоятелно, работи ежедневно в семейния бизнес и освен това е твърдо убедена, че не е станала жертва на BPS, а нейният пример показва, че е възможно да се живее съвсем нормално с това заболяване. Вярата е пример за всички пациенти с BPS, тя апелира към всички хора, засегнати от това заболяване, и добавя мотивация за борба за здраве: „Разбира се, можете да се разпаднете и да се разболеете, но можете и да се лекувате. Направете всичко възможно, за да лекувате болестта, защото ако не бях, положението ми щеше да бъде много по-лошо. ".

Патофизиология

Болестта на Тей-Сакс се причинява от недостатъчна активност на ензима хексозаминидаза А, който катализира биоразграждането на определен клас мастни киселини, известни като ганглиозиди. Хексозаминидазата А е жизненоважен хидролитичен ензим, намиращ се в лизозомите и унищожава липидите. Когато хексозаминидазата А престане да функционира правилно, липидите се натрупват в мозъка и пречат на нормалните биологични процеси. Ганглиозидите се произвеждат и биоразграждат бързо, в началото на живота, с развитието на мозъка. Пациентите и носителите на болестта на Tay-Sachs могат да бъдат идентифицирани чрез преминаване на сравнително прост биохимичен кръвен тест, който определя активността на хексозаминидаза А.

За хидролизата на GM2-ганглиозид са необходими три протеина. Две от тях са субединици на хексозаминидаза А, а третата е малък гликолипиден транспортен протеин, GM2 активаторен протеин (GM2A), който действа като субстрат за специфичен кофактор на ензима. Недостигът на който и да е от тези протеини води до натрупване на ганглиозиди, главно в лизозомите на нервните клетки. Болестта на Tay-Sachs (заедно с GM2 ганглиозидоза и болестта на Sandhoff) възниква чрез генетични мутации, наследени от двамата родители, които деактивират или инхибират разграждането на тези вещества. Повечето BPS мутации, според учените, не засягат функционалните елементи на протеина. Вместо това те причиняват неправилно натрупване или съхранение на ензима, което прави вътреклетъчния транспорт невъзможен..

Генетика

BPS е автозомно-рецесивно генетично заболяване. Това означава, че ако и двамата родители са носители на дефектния ген, тогава рискът новородено дете да се разболее е 25%. Автозомните гени са хромозомни гени, те не се намират в една от половите хромозоми. Всеки човек носи по две копия на всеки автозомен ген, по едно наследено от всеки родител. Ако и двамата родители са носители на мутацията, то според генетичните закони на Мендел вероятността от предаване на болестта на детето е 25%. Както всички генетични заболявания, CTS може да се появи при всяко поколение, няма значение кога мутацията се е появила за първи път. Въпреки че мутациите, които причиняват BPS, са доста редки.

Автозомно-рецесивните заболявания се появяват, когато детето наследява две копия на дефектен автозомен ген, т.е. когато едно копие не може да участва в процеса на транскрипция или експресия като функционален продукт за образуването на ензим.

BPS се причинява от мутация в гена HEXA, който се намира в хромозома 15 и кодира активността на алфа субединицата на лизозомния ензим бета-N-ацетилхексоаминидаза А. Към 2000 г. са идентифицирани повече от 100 мутации в гена HEXA, но дори и днес броят на известните мутации непрекъснато се увеличава. Тези мутации се появяват под формата на вмъквания на базови двойки, техните делеции, това може да бъде място на снаждане на мутация, точкови мутации и други. Всяка от тези мутации променя протеиновия продукт и по този начин потиска активността на ензима. Последните демографски проучвания показват кои от мутациите възникват и се разпространяват в малки етнически групи. Изследването се основава на следните групи:

• евреите ашкенази. Те се характеризират с вмъкването на четири двойки основи в екзон 11 (1278insTATC). Това води до увреждане на рамката за четене на гена HEXA. Тази мутация е най-често срещана сред евреите от Ашкенази и води до инфантилна форма на болестта на Tay-Sachs..

• Cajn. Тази етническа група (чието население живее днес в Южна Луизиана, САЩ) е била отделена от останалата част от населението в продължение на няколко века чрез езикови различия. BTS причинява същите мутации, които са най-често срещани сред евреите от Ашкенази. Изследователите разгледаха родословието на всички превозвачи от няколко семейства в Луизиана и идентифицираха двойката, която роди първото си дете с BTS. Тези съпрузи обаче не са потомци на евреи, живели във Франция през 18 век..

• франко-канадци. Тази популация се характеризира с изтриването на дълга последователност от нуклеотиди, което води до появата на същите патологии, които причиняват описаните по-горе мутации (открити при евреите Ашкенази и Кайн). Тъй като броят на евреите от Ашкенази, броят на хората във френско-канадското население се увеличава бързо от малка група основатели, но те остават изолирани от останалото население чрез географски, културни и езикови бариери. По-рано се смяташе, че мутациите в тези две популации са идентични и разпространението на BPS в източната провинция Квебек е причинено от генния поток. След това някои учени твърдят, че „сексуално активен еврейски предшественик“ е довел до появата на болестотворна мутация сред френско-канадското население. Тази теория в тесни кръгове (сред генетичните учени) стана известна като „Хипотезата на еврейски търговец на кожи“. Последващите изследвания обаче показват, че двете мутации нямат нищо общо..

През 60-те и началото на 70-те години, когато биохимичната основа на болестта на Tay-Sachs стана известна за първи път, последователността на мутацията, която е причинила някакво генетично заболяване, не може да бъде точно определена. Изследователите от онази епоха все още не са знаели колко често може да бъде полиморфизмът. Познанието от онова време отразява точно „хипотезата на еврейски търговец на кожи“, тъй като според нея само една мутация може да се разпространи между популациите. По-нататъшни изследвания показват, че BPS може да причини голям брой мутации, всяка от които причинява различни форми на заболяването. Именно BPS стана първото генетично заболяване, което показа възможността за такова явление като комбинирана (комбинирана) хетерозиготност. Такива солидни знания са станали достъпни поради факта, че BPS е първото заболяване, което се използва широко за определяне на генетичен скрининг..

Самият феномен на комбинирана хетерозиготност обяснява различни форми на разстройството, включително появата на BPS за възрастни. Потенциално заболяването може да бъде резултат от наследяването на две различни мутирали копия на гена HEXA, по едно от всеки родител. Класическата детска форма на BPS възниква, когато детето е наследило от двамата родители еднакво мутирали копия на ген, чиято дисфункция причинява пълно инактивиране на процеса на разцепване (биоразграждане) на ганглиозидите. Формата на BPS за възрастни възниква чрез наследяване на различни мутации и въпреки факта, че човек може да бъде хетерозиготен, той може да наследи две различни мутации в гена HEXA, чието комбинирано действие води до инактивиране, промяна или намаляване на активността на желания ензим. Ако пациентът има поне едно копие на гена HEXA, който позволява на хексозаминидазата да изпълнява функциите си, резултатът е появата на BPS за възрастни..

При хетерозиготни носители, т.е. при индивиди, наследили само един мутантен алел, нивото на ензимна активност също е леко намалено, но те не показват никакви признаци или симптоми на заболяването. Брус Корф обяснява защо носителите на рецесивни мутации обикновено не развиват симптоми на генетично заболяване:

„Биохимичната основа на доминирането на алелите от див тип над мутантните алели при вродени метаболитни заболявания може да се разбере чрез изучаване на процеса на функциониране на протеините. Ензимите са протеини, които катализират химичните реакции, т.е. само малко количество от веществото е необходимо за нормалното провеждане на каталитичната реакция. Ако при хомозиготни индивиди генът, кодиращ активността на ензима, е мутирал, то това води до намаляване на активността на ензима или изобщо до отсъствието му в организма, т.е. този човек ще проявява необичаен фенотип. Но при хетерозиготни индивиди нивото на ензимна активност е най-малко 50% от нормалното ниво, чрез експресията (действието) на алели от "див тип". Това обикновено е достатъчно, за да се предотврати нарушение на фенотипа. ".

Диагностика

Подобряването на разработените методи за тестване позволи на невропатолозите да диагностицират болестта на Tay-Sachs и други неврологични заболявания много по-точно. Понякога обаче болестта на Тей-Сакс се диагностицира погрешно, тъй като лекарите не са сигурни дали това е вид генетично заболяване, характерно за евреите от Ашкенази..

Пациентите с това заболяване имат "черешово" макулно петно, което лекарят лесно може да идентифицира с офталмоскоп на ретината. Този пластир е областта на ретината, която расте чрез натрупване на ганглиозиди в околните ганглийни клетки на ретината (това са неврони в централната нервна система). По този начин само вишневото макулно петно ​​е частта от ретината, която осигурява нормално зрение. Микроскопският анализ на невроните показва, че тези клетки са разтегнати (заредени с ганглиозиди) поради прекомерно натрупване на ганглиозиди. Без използването на молекулярни диагностични методи, само черешовото петно ​​на макулата е характерна черта и знак в диагнозата на всички ганглиозидози.

За разлика от някои други лизозомни болести за съхранение (напр. Болест на Гоше, болест на Ниман-Пик, болест на Sandhoff), хепатоспленомегалията не е отличителен белег на болестта на Tay-Sachs.

Журналистката Аманда Пазорник описва опита на семейство Арбогаст: "Пейтън беше красиво момиче - но не можеше да седи, да се преобръща, да играе с играчките си. И симптомите на Пейтън постепенно се влошаваха. Силен, непонятен шум я плашеше. Неспособност да координира движенията на мускулите на устата и езикът я караше да се задави с храна и да предизвика прекомерно слюноотделяне. “Тъй като нито един от родителите на Пейтън не бяха евреи, лекарите й не подозираха, че е била засегната от болестта на Тей-Сакс, докато под 10-месечна възраст именно тогава офталмологът забелязва черешова макула в очите й. Пейтън умира през 2006 г. на 3,5 г. Това е характерен ход на заболяването. Детето става все по-„мързеливо“ поради нарушено невродегенеративно развитие и проявява прекомерен рефлекс от хиперакузис. Болният става все по-летаргичен и има проблеми с приема на храна. Спастичността и разстоянието на движение могат да станат забележими. рояци. Това разстройство е най-често сред евреите от Ашкенази.

Предотвратяване

1. Прожекция

BPS скринингът се извършва по два възможни начина:

- Тест за откриване на носител. По време на него се разкрива дали здравият човек е носител на едно копие на мутацията. Много хора, които искат да се явят на тест за превозвач, са изложени на риск двойки, които планират да създадат семейство. Някои хора и двойки искат да бъдат подложени на скрининг, тъй като знаят, че имат генетично заболяване при своите предци или членове на семейството си.

- Пренаталното тестване помага да се определи дали плодът е наследил две дефектни копия на гена, по едно от всеки родител. Когато използвате тази диагноза, като правило се нуждаете от много информация за семейната история и мутациите (които са известни със сигурност). Пренаталното тестване за BPS обикновено се прави, ако и двамата родители не могат да бъдат изключени като възможни носители. В някои случаи състоянието на майката може да бъде известно, докато бащиният или е неизвестен, или не е достъпен за тестване. Този тест може да се извърши чрез анализ на активността на ензима HEXA в ембрионални клетки, получени чрез хорионна биопсия или амниоцентеза. Ако е открита специфична мутация и при двамата родители, тогава може да се направи по-точно проучване с използване на технологии за анализ на мутации, а именно PCR (полимеразна верижна реакция, PCR).

Има два технически подхода за тестване за мутации на Tay-Sachs. Първият подход е да се тества ензимната активност, когато фенотипът се тества на молекулярно ниво чрез измерване нивото на ензимната активност, докато мутационният анализ (вторият подход) тества генотипа директно, търсейки известни генетични маркери. Както при всички биомедицински изследвания, и двата подхода се характеризират с фалшиви положителни и фалшиви отрицателни резултати. Двата метода се използват паралелно, тъй като тестовете за ензимна активност могат да бъдат променени в случай на всички мутации, но с някои неубедителни резултати, докато анализът на мутациите дава надеждни резултати, но само за известни мутации. Семейната история може да се използва за насочване на тестването по-ефективно.

Както пренаталната диагностика, така и диагностиката на откриването на носител чрез определяне на ензимната активност стават достъпни през 70-те години. Анализът на мутациите постепенно се добавя към списъка с проучвания след 1990 г., тъй като едва тогава цената на PCR намалява. С течение на времето, след като известната мутационна база се увеличи, мутационният анализ започна да играе по-значима роля..

2. Изследване на ензимната активност

Изследването на ензимната активност дава възможност да се идентифицират тези хора, които имат ниски нива на хексозаминидаза А. Появата на тестове, които помагат да се определи нивото на ензима в кръвния серум, направи възможно провеждането на мащабен скрининг на болестта на Tay-Sachs за онези популации с повишен риск от заболяването, по-специално сред евреите от Ашкенази... Разработен в края на 60-те години и след това автоматизиран през 70-те години, тестът стана първият медицински генетичен тест. При първата употреба тестът показа няколко фалшиви положителни резултати сред евреите от Ашкенази (които бяха първата целева група за скрининг).

Успешното проучване на ензимната активност сред жителите на една популация не винаги е на 100% вярно за други етнически групи поради разликата в мутационната база. При различните мутации нивото на ензима е различно и следователно резултатите от теста също се различават. Много полиморфизми са неутрални, докато други влияят на фенотипа, без да причиняват заболяване. Най-ефективното проучване е проведено сред евреите от Ашкенази, тъй като сред населението от тази група броят на алелите на псевдодефицит е значително по-малък, отколкото сред населението в общата популация..

Най-добрият материал за определяне на нивото на ензим в организма все още е кръвен серум, тъй като изследванията му са евтини и се извършват без специални инвазивни процедури. По правило пълната кръв се съсирва нормално, но за да се определи активността на ензима е необходимо да се анализира активността му в левкоцити, бели кръвни клетки, които представляват само малка част от цялата кръв. Тестването на кръвен серум само в 10% дава съмнителни резултати, ако изследването се извършва с използване на човешки материал, който не принадлежи към горните етнически групи. Обикновено серумните тестове не се използват за проверка на нивата на ензимите при бременни жени или при жени, които използват хормонални противозачатъчни хапчета. За да се запълнят тези пропуски, са разработени други методи за определяне на необходимото ниво на активност за този конкретен ензим..

3. Анализ на мутациите

Въпреки че първоначалното тестване на човешки мутации беше извършено чрез отстраняване на ДНК от големи тъканни проби, с помощта на съвременни технологии, а именно, с помощта на полимеразна верижна реакция, стана възможно събирането на малки тъканни проби, които могат да бъдат получени с помощта на минимално инвазивни методи и на относително ниски цени. PCR технологията ви позволява да увеличите ДНК пробата и след това да проверите генетичните маркери, за да идентифицирате действителните мутации. Наличният метод PCR тества група от най-често срещаните мутации, въпреки че това оставя ниска вероятността както за фалшиво положителни, така и за фалшиво отрицателни резултати.

Този метод е по-ефективен, когато е известен родът (родословието) и на двамата родители, което позволява правилния подбор на генетични маркери. Генетични съветници, работещи с двойки, които планират да заченат, оценяват рисковите фактори въз основа на произхода на бъдещите родители, за да определят кой метод на тестване е по-подходящ..

Технологията за мутационен анализ е поевтиняла значително от 1980 г. насам, поради техническо развитие, което се е случило успоредно с напредъка в изчислителната техника и технологията за обработка на информация. В същото време броят на известните мутации се увеличи, което позволи на изследователите и практиците да интерпретират правилно констатациите за мутациите..

Скоро секвенирането и анализът на целия HEXA ген за изложени на риск ще бъдат достъпни. Възможно е дори в бъдеще всички хора, дори тези, които нямат известни рискови фактори, да могат да си позволят да направят цялостно проучване на нуклеотидната последователност на своя геном (секвениране). Това ще стане реалност чрез използването на съвременна биотехнология (персонализирана геномика като част от по-обща персонализирана медицина). Този тест ще идентифицира нови, както и известни мутации. Тъй като цената на анализа на мутациите непрекъснато намалява, генетиците трябва да вземат предвид факта, че пълното секвениране на генома открива много полиморфизми, много от които са неутрални или безвредни..

Чешкият генетик Ева Мачакова пише: „В някои случаи е трудно да се разграничи дали откритият вариант на последователност е мутация, или е неутрална (полиморфна) промяна, без да има ефект върху фенотипа. промените в причините за заболяванията стават все по-важен въпрос. "
Успешен прожекционен опит за евреите от Ашкенази

Скринингът за носители на болестта на Tay-Sachs е един от първите големи постижения в генетичното консултиране и диагностика. Проактивното тестване е доста ефективно за намаляване на честотата на BTS сред евреите от Ашкенази, както в Израел, така и сред диаспората. През 2000 г. Майкъл Кабак съобщава, че в САЩ и Канада честотата на BTS в еврейското население е намаляла с повече от 90% от появата на генетичния скрининг..

На 18 януари 2005 г. израелският вестник (публикуван на английски и иврит) „Haaretz“ съобщава, че болестта на Tay-Sachs като една от най-често срещаните болести сред еврейския народ е почти напълно изкоренена. С 10 бебета, родени с BTS в Северна Америка през 2003 г., нито едно от тях не е от еврейско семейство. В Израел само едно дете е родено с болест на Tay-Sachs през 2003 г., а предварителните резултати от началото на 2005 г. показват, че през 2004 г. нито едно бебе, което се е родило, не е имало BTS..

Стратегии за превенция (превенция) на заболяванията

Използвани са три подхода за предотвратяване или намаляване на честотата на болестта на Tay-Sachs в еврейското население на Ашкенази:

- Пренатална диагностика. Ако и двамата родители са идентифицирани като носители, пренаталният генетичен тест може да определи дали плодът е наследил едно дефектно копие на гена от двамата родители. За двойки, желаещи да прекъснат бременността си, това елиминира риска от BTS, но абортът в някои семейства повдига етични въпроси. Хорионната биопсия (CVS), която може да се извърши след 10-та седмица от бременността (т.е. ранна бременност), е най-честата форма на пренатална диагностика. И CVS, и амниоцентезата (анализ на околоплодната течност) са изложени на риск за развитието на плода, така че трябва да се преценят всички възможни ползи, особено когато е известен само статусът на носител на един от родителите.

- Избор на партньор. В православните еврейски кръгове Комитетът за превенция на генетичните заболявания (Дор Йешорим) провежда анонимна скринингова програма, която може да помогне да се избегнат бракове за двойки, които могат да заченат дете с болест на Тей-Сакс или друго генетично заболяване. Номи Стоун от Дартмутския колеж описва този подход по следния начин: -

"Православните еврейски ученици правят кръвен тест, за да определят дали имат ген, който причинява BPS, и вместо да получават директни резултати, на всеки човек се дава шестцифрен идентификационен номер. Двойките могат да се обадят на горещата линия и ако и двамата родители са превозвачи, те ще бъдат считани за „несъвместими“. На хората не се казва директно за техния статус, за да се избегне всякаква възможност за стигма и дискриминация. “Стоун отбелязва, че този подход е ефективен при тесни групи от населението като хасиди или православни евреи, и неефективен, когато се използва в общата популация.

- Генетична диагноза преди имплантацията. След получаване на яйцеклетките на майката за ин витро оплождане и зачеване на бебето извън матката е възможно да се провери ембрионът преди имплантацията. За прехвърляне в матката на майката се избират само здрави ембриони. В допълнение към болестта на Tay-Sachs, PGD се използва за предотвратяване на муковисцидоза, сърповидно-клетъчна болест, болест на Хънтингтън и други генетични заболявания. Този метод обаче е скъп, защото включва скъпи инвазивни медицински технологии..

Модел за превенция в общността

Майкъл Кабак, детски невролог от университета Джон Хопкинс, разследва две семейства с BTS през 1969 г. По това време учените току-що бяха започнали да изследват биохимичната основа на болестта и установиха, че болестта възниква поради нарушаване на действието на ензим, участващ в метаболитния процес. Kabak разработи и след това автоматизира тест, който позволи да се определи нивото на ензимна активност и съответно да се идентифицират носителите на болестта. Когато се използва за целеви популации, този сравнително евтин тест е статистически значим (т.е. процентът на грешките и положителните фалшиви положителни резултати са много ниски).

За първи път в историята на медицината стана възможно да се използва широко скрининг за идентифициране на носители на генетично заболяване. И в същото време лекар или друг медицински специалист би могъл да предостави на семейството съвет за предотвратяване на появата на болестта. В продължение на няколко десетилетия болестта беше практически елиминирана сред евреите от Ашкенази. И повечето случаи на BTS, които се случват днес, се случват в семейства, които нямат видими рискови фактори..

Кабак и колегите му проведоха и първата масова скринингова програма, която идентифицира носители на генетично заболяване. Всеки аспект на това историческо проучване беше внимателно планиран и включваше рационализирана система за връзки с обществеността, процедури за вземане на кръв, лабораторни съоръжения, резултати от тестове (протоколи) и допълнителни генетични консултации. През май 1971 г. над 1800 млади хора, които са били евреи от Ашкенази и са живели в Балтимор и Вашингтон (окръг Колумбия, САЩ), са били тествани безплатно за наличие на болестотворни мутации, по-специално е установено дали те са носители на тези разстройства. Успехът на тази програма показа ефективността на такъв скрининг за установяване на разпространението на дадено заболяване в дадена популация. В продължение на няколко години такива скринингови програми периодично се провеждат сред евреите от Ашкенази в САЩ, Канада, Западна Европа и Израел..

Болестта на Тей-Сакс се превърна в модел за демонстриране как може да се предотврати разпространението на всички генетични заболявания. В САЩ до 1970 г. BTS засяга приблизително 50-70 бебета годишно (сред еврейските семейства от Ашкенази). И около 10 случая се случват годишно при деца без фамилна анамнеза за заболяването. До 1970 г. болестта никога не е била диагностицирана веднага след раждането. По-късно лекарите диагностицираха BTS, след като стана ясно, че детето не се развива физически. Освен това лекарите не могат да направят нищо, за да помогнат на родителите и семействата на болното бебе. И въпреки факта, че генетичната основа на BPS вече е известна, антенаталното изследване все още не е налице и съответно при семейства с повишен риск от BPS всяка следваща бременност има 25% шанс да има болно дете.

През първите 30 години на тестване, от 1969 до 1998 г., са тествани над 1,3 милиона души и са идентифицирани 48 864 носители. Семейства с висок риск, т.е. сред двойки, при които съпругът и съпругата са носители на BPS, са изследвани над 3000 бременности с помощта на амниоцентеза или хорионна биопсия. От 604 бременности, при които е извършена пренатална диагностика за определяне на болестта на Tay-Sachs, 583 бременности са прекъснати по-рано. Сред 21-те бременности, които не са били спрени, 20 деца са развили класическата детска форма на BPS и в един случай разстройството започва да се проявява по-късно, което показва възрастна форма на заболяването. При повече от 2500 бременности семействата с повишен риск от развитие на болестта са били уверени, че децата им няма да бъдат засегнати от BPS. И само три плода, при които детска форма на BPS е открита след раждането, погрешно са идентифицирани като здрави.

Лечение

Към днешна дата няма ефективно лечение или лекарства за BPS. Дори и с най-добри грижи, децата с детска форма на заболяването умират преди 5-годишна възраст и ходът на възрастната форма може само да се забави. Въпреки че тече експериментална работа, няма лекарство за лечение на инфантилен BPS. Пациентите получават палиативни грижи за облекчаване на симптомите. Тръбичките за хранене се вкарват в бебетата, когато вече не могат да поглъщат храна. Подобренията в областта на палиативните грижи (смекчаване на проявите на заболяването) могат до известна степен да удължат преживяемостта на децата с това заболяване, но засега няма терапия, която да спре или значително да забави развитието на болестта.

Епидемиология

В исторически план еврейското население от източноевропейски произход (евреите от Ашкенази) има по-висока честота на болестта на Tay-Sachs и други болести за съхранение на липиди. Първите регистрирани случаи на BPS при еврейското население датират от 15 век в Европа. В Съединените щати приблизително 1 на 27-30 евреи от Ашкенази са рецесивни носители на болестта. Франко-канадците и общността на Луизиана Кайн имат подобно разпространение. Ирландските американци имат шанс 1 на 50 да бъдат носители на езика. Сред общото население носителите (хетерозиготи) са приблизително 1 на 300.

Предложени са три основни класа теории, които да обяснят голямото разпространение на носителите на болестта на Tay-Sachs сред евреите от Ашкенази:

1. Предимствата на хетерозиготите пред хомозиготите. Когато се прилага към специфичен алел, тази теория заявява, че носителите на мутацията имат селективно предимство в конкретна среда..

2. Репродуктивна компенсация. Родителите, които губят дете поради болест, са склонни да „компенсират“ това, като имат други деца, които да заместят починалото дете. Това може да спести броя и евентуално дори да увеличи честотата на автозомно-рецесивни заболявания..

3. Ефектът на основателя. Тази хипотеза гласи, че високата честота на 1278insTATC мутации е резултат от произволен генетичен дрейф (промяна в честотата на поява на определен ген в популацията), което усилва високата честота, която случайно се е случила в популацията..

Изследванията върху мутациите на BPS, използващи нови молекулярни техники като неравновесие на генната връзка и анализ на сливане, доведоха до консенсус сред изследователите в подкрепа на теорията за ефекта на основателя.

С появата и разпространението на микробната теория на болестите през 60-те и 1870-те години стана възможно с помощта на медицинската наука да се обясняват, лекуват или дори да се предотвратяват появата на различни заболявания, което от своя страна стимулира лекарите да провеждат по-точно описание и диагностика на заболяването. Уорън Тей и Бърнард Сакс, двама лекари, работещи в края на 19 век. описа подробно хода на BPS и идентифицира диференциално диагностични критерии, които биха могли да се използват за разграничаване на болестта на Tay-Sachs от други неврологични разстройства със сходни симптоми.

За първи път и двамата изследователи изучават развитието на BTS, като използват примера на еврейското семейство Ашкенази. W. Thay, представи първите резултати от своите изследвания през 1881 г. на среща на Британската офталмологична асоциация, на която той беше един от основателите. До 1884 г. той изучава още три дела в същото семейство. Няколко години по-късно Бернард Сакс, американски невролог, съобщава за подобни случаи, придружени от спиране на развитието на мозъка, пред членовете на Нюйоркското неврологично общество.

Сакс, който определи, че болестта е наследствена, предложи да нарече това разстройство амавротичен семеен идиотизъм. Генетичната природа на BPS обаче е слабо разбрана. Въпреки че Грегор Мендел публикува своята статия за генетично детерминираните черти на граха през 1865 г., тази работа на Мендел едва ли е била изследвана от повече от едно поколение учени, освен това никой от тях не е повторил изследванията на Г. Мендел до 1899 г. Тоест, този модел е практически недостъпен за научно обяснение на BPS от учени и практикуващи лекари от онова време..

В първото издание на Еврейската енциклопедия, което е публикувано в 12 тома в периода от 1901 до 1906 г., е описана цялата информация за болестта, известна по това време, така че в тази книга е казано следното за BTS:

"Трябва да се каже, че амавротичната фамилна идиотизъм е рядко фатално детско заболяване, което е по-често сред евреите. Най-голям брой случаи са регистрирани в САЩ - повече от тридесет. сред евреите, живеещи на територията на Русия и Полша, но наскоро бяха съобщени няколко случая на BPS при деца от нееврейски произход. Основните характеристики на заболяването са прогресивно забавяне на физическото и психическото развитие, слабост и парализа на всички крайници и маразъм, който се развива паралелно с промени в макулата ( При изследването на известни случаи на заболяването е установено, че няма фамилна анамнеза за сифилис, алкохолна зависимост или нервни разстройства, т.е. тези фактори не са в основата на етиологията на заболяването. позволено да се предотврати болестта, днес не е известно, както няма ефективни лекарства за BTS. Тоест, всички известни случаи на заболяването са завършили със смъртта на пациента ".

Научни методологии

С преоткриването на работата на Мендел след 1900 г. учените започват да идентифицират генетични заболявания на човека, които могат да бъдат обяснени с помощта на менделската мрежа. До 30-те години в медицинската литература са докладвани няколкостотин случая на BPS. Дейвид Слоум, научен сътрудник в катедрата по социална биология в Лондонския университет, обобщи всички налични знания и заключи, че болестта на Tay-Sachs е причинена от един генетичен дефект и че се наследява по автозомно-рецесивен начин.
"Въпреки че първоначално болестта се смяташе за уникална за еврейската етническа група, няма съмнение, че случаи на болестта са регистрирани и в семейства от други националности." Авторът намира описания на осемнадесет такива случая в литературата.

Появата на биохимията като отделен научен клон често е съвпадаща с откриването на ензимите през 1897 г., приблизително същата времева рамка, идва по време на съживяването на работата на Мендел. До 40-те години обаче концепцията за метаболитния път не беше разбрана и приета. Ензимният модел с един ген от Джордж Бийдъл и Едуард Тейтъм комбинира биохимията и молекулярната генетика в едно цяло. В новия модел беше признато също, че гените и техните протеинови продукти изпълняват регулаторни функции в клетката, контролирайки активността на ензимите в метаболитните пътища. Ново разбиране за метаболитните процеси се превърна в основата на успеха както в биохимията, така и в генетиката, което доведе до тестване (диагностика) на генетични заболявания. Биохимиците от тази епоха успяват да идентифицират и характеризират някои мутации индиректно чрез протеинови последователности, но им липсват молекулярни техники за директно изследване на мутациите..

До началото на 60-те години комбинация от биохимия и менделеевска генетика открива фенилкетонурия, друго автозомно-рецесивно генетично заболяване. Фенилкетонурията е често срещано метаболитно заболяване, при което дефицитът на ключов чернодробен ензим, необходим за разграждането на страничните продукти на някои протеини, води до умствена изостаналост и други неврологични проблеми. Успехът с фенилкетонурия в резултат на масовия скрининг на новородени е направил възможно ефективното използване на диетични ограничения за лечение на генетични заболявания. Към края на 60-те години на миналия век скринингът за фенилкетонурия след раждането започва да се извършва в САЩ и повечето индустриализирани страни..

През 1969 г. Джон С. О'Брайън показва, че болестта на Tay-Sachs се причинява от дефект на ключов ензим. Той също така доказа, че пациентите могат да бъдат диагностицирани с BPS, според нивото на ензимна активност на хексозаминидаза А. По-нататъшното развитие на анализа на ензимната активност показва, че нивата на хексозаминидаза А и В могат да се измерват при пациенти и носители, което прави възможно надеждното идентифициране на хетерозиготни индивиди. В началото на 70-те години изследователите разработиха протоколи за тестване на новородено, скрининг на носител и пренатална диагностика. До края на 70-те години изследователите са идентифицирали три варианта на GM2 ганглиозидазната форма, включително болестта на Sandhoff и хексозаминидаза A и B (вариант AB).

Дискусия за ползите от хетерозиготите пред хомозиготите

Тъй като болестта на Tay-Sachs беше едно от първите автозомно-рецесивни генетични заболявания, за диагностицирането на които стана възможно да се използва тест за определяне нивото на ензимната активност (преди появата на методите за тестване, базирани на полимеразната верижна реакция), ето защо BPS беше активно проучен като модел за всички подобни нарушения и изследователите предположиха възможността за естествен подбор. Все още продължават дискусиите дали хетерозиготните индивиди (носители на BPS) имат селективно предимство.

Нийл Риш пише: „Ненормалното присъствие на четири различни болести за съхранение на лизозоми при евреите Акшкенази е в основата на този дългосрочен спор. Много изследователи твърдят, че ниското разпространение на тези четири заболявания - особено като се има предвид, че всички те водят до натрупване гликосфинголипиди - показва, че хетерозиготните носители все още имат определени предимства при наследяването на гените на това разстройство.

Това противоречие между изследователите доведе до най-малко три насоки, в рамките на всяка от които бяха обсъдени и тези доста противоречиви въпроси:

• доминиране или свръхдоминация? В приложната генетика (селективно и селскостопанско развъждане) този дебат възникна преди век и в основата му стои въпросът дали господството или свръхдоминацията обясняват по-добре феномена на хетерозис (хибридна сила).

• дискусия по класически баланс. Класическите хипотези за генетични вариации, които често се свързват с името на Херман Мюлер, твърдят, че повечето гени имат нормален, див тип и съответно повечето хора са хомозиготни за този див тип, докато повечето размножителни процедури се отнасят до така нареченото прочистване (естествено ) селекция, по време на която се елиминират вредните (отрицателни) алели. Балансните (адаптивни) хипотези, често свързани с името на Теодосий Добжански, се основават на факта, че хетерозиготността се среща в много локуси и често отразява или насочен подбор, или балансиращ подбор.

• животновъди срещу неутралисти (поддръжници). В теорията на генетиката на популацията животновъдите отбелязват, че естественият подбор е основният фактор за еволюцията и разликите между популациите, а неутралистите подкрепят под една или друга форма неутралната теория на Мото Кимура за молекулярната еволюция, която отбелязва специалната роля на генетичния дрейф в процеса на еволюция.
Дискусиите за ползите от хетерозиготни индивиди за БПС започнаха през 60-те и 70-те години на миналия век, когато бяха активни и трите гореспоменати линии на спорове. Ако в процеса на естественото развитие броят на носителите се увеличи, тогава разпространението на класическата мутация на BTS сред евреите от Ашкенази може да се счита за свръхдоминация. Ако свържем тези данни с три основни дискусионни линии, съществували по това време сред генетиците, тези мутации могат да се разглеждат като доказателство за превъзходството на свръхдоминантността за балансиращата (адаптивна) хипотеза и ползите от нея за развъждането като цяло.

Класическият случай на предимството на хетерозиготите пред хомозиготите при хората е сърповидно-клетъчна анемия, заболяване, при което носителите на няколко често срещани мутации повишават устойчивостта към малария, безспорно предимство в маларийна среда. През 60-те и 70-те години някои изследователи твърдят, че хетерозиготните индивиди с BPS трябва да имат някакво еволюционно предимство. През 70-те и 80-те години учените откриват, че телата на носители на BPS, живеещи в средновековна Европа, имат уникална система за защита срещу туберкулоза. Съвсем наскоро теорията за хетерозиготата за превъзходството на хомозиготите (често свързана с Грегъри Кокран) предполага, че болестта на Тей-Сакс и други заболявания на съхранението на липиди, които са много често срещани сред евреите от Ашкенази, водят до повишена генна експресия, което от своя страна увеличава растежа на дендритите, което означава по-високо ниво на интелигентност при носителите на болестта.

Изследователите през 60-те и 70-те години често са използвали теорията за свръхдоминацията, за да обяснят предимствата на хетерозиготите пред хомозиготите, но не са успели да намерят достатъчно доказателства в подкрепа на своята хипотеза сред други човешки популации. Освен това те не са знаели за разнообразието на мутационната база на болестта на Tay-Sachs. През 70-те години геномната последователност все още не е напълно описана и изследователите не разполагат с данни за степента на полиморфизъм. Също така си струва да се отбележи, че приносът на генетичния дрейф към еволюционния процес по това време все още не е бил оценен, за разлика от естествения подбор.

От 70-те години на миналия век, когато секвенирането на ДНК започва да се извършва с помощта на PCR (английски PCR, полимеразна верижна реакция), тази методология се използва за изследване на много генетични заболявания, не само сред евреите от Ашкенази, но и сред други популации. Редица големи генетични проучвания на популацията на ашкенази (които не са свързани с генетично заболяване) показват, че евреите ашкенази са потомци на малка етническа група, при която е имало допълнителен ефект на тесни места (намаляване на популацията или вида, което е придружено от нарастване на генетичния дрейф, тъй като интензитетът на генетичния дрейф е обратно пропорционален на размера на популацията). Тези изследвания също корелират добре с историческата информация за евреите от Ашкенази. По този начин последните изследвания напълно подкрепят теорията за ефекта на основателя.

Този консенсус относно важността на значението на генетичния дрейф отразява всеобхватните насоки за по-нататъшни изследвания и развитие на генетичната наука. Сред съвременните медицински изследователи интересът към свръхдоминацията намалява, за да се обяснят ползите от хетерозиготите. По-специално свръхдоминантността и стабилизиращата селекция като цяло, на настоящия етап се разглеждат само в случай на необичайни явления и класически случаи (като сърповидно-клетъчна анемия) и тяхното използване е по-скоро изключение от правилото..

Откакто болестта на Тей-Сакс е определена като лизозомно заболяване за съхранение (LSD), учените проучват всички възможни лечения за нея. Няколко лечения са идентифицирани за болестта на Tay-Sachs, но нито едно не е преминало през експерименталния етап:

- Заместваща ензимна терапия (ERT, ERT). Няколко ERT метода са изследвани за лизозомни заболявания на съхранението и потенциално могат да бъдат използвани за лечение на болестта на Tay-Sachs. Целта е да се замести липсващият ензим, процес, подобен на инжектирането на инсулин при диабет. Установено е обаче, че ензимът HEXA е твърде голям, т.е. не е в състояние да премине през кръвта към мозъка през кръвно-мозъчната бариера. Кръвоносните съдове в мозъка са толкова малки, че много токсични (или големи) молекули не могат да влязат и да функционират ефективно в нервните клетки. Изследователите също се опитаха да пуснат ензима в цереброспиналната течност, която измива мозъка. Въпреки това, невроните не могат да възприемат толкова големи ензими, дори ако са близо до клетката, така че това лечение все още е неефективно..

- Генна терапия. Няколко варианта на генна терапия са проучени за лечение на болестта на Tay-Sachs и други лизозомни заболявания на съхранение. Ако дефектният ген може да бъде заменен чрез мозъка, тогава на теория BPS може да бъде излекуван. Въпреки това изследователите, работещи в тази област, вярват, че годините, когато транспортирането на гена в неврона ще стане реалност, няма да дойдат скоро. Използването на вирусен вектор, активиращ инфекцията като средство за въвеждане на нов генетичен материал в клетките, е предложено като техника за лечение на генетични заболявания като цяло. Трансплантацията на хематопоетични стволови клетки (HSCT), вид генна терапия, която използва клетки, които все още не са диференцирани и могат да се превърнат в специфични клетки, съответстващи по структура и функция, също не е доказана като ефективна при лечението. Друг подход за генна терапия е да се използват стволови клетки от пъпна кръв, за да се замени дефектен ген. Въпреки че този подход е ефективен за болестта на Krabbe, не са докладвани положителни резултати за BPS..

- Лечение, насочено към намаляване на нивото на субстрата за дефектния ензим. Други експериментални методи, които са изследвани, включват манипулиране на метаболизма на GM2 ганглиозид в мозъка. Един експеримент показа, че чрез използването на ензима сиалидаза генетичен дефект може ефективно да бъде заобиколен и ганглиозидите на GM2 могат да бъдат метаболизирани, така че да имат малък ефект върху тялото. Ако се разработи безопасно фармакологично лечение, скоро може да се появи и нова форма на терапия, която причинява повишена експресия на лизозомни сиалидази в неврони, които биха могли да излекуват болестта..

Ключови думи за търсене: БОЛЕСТ НА TAY-SACHS; ЗАБОЛЯВАНЕ НА ПАНДОФ; GM2-ГАНГЛИОЗИДОЗА, ТИП I; B ВАРИАНТА GM2-ГАНГЛИОЗИДОЗА; ХЕКСОЗАМИНИДАВА НЕДОСТАТЪЧНОСТ; ХЕКСА НЕДОСТАТЪЧНОСТ; ЗАБОЛЯВАНЕ НА TAY-SACHS, НОВОЛНОЧНО, ВКЛЮЧЕНО; ХЕКСОЗАМИНИДА ВРЪЗКА С НЕДОСТАТЪК, ВЪЗРАСТЕН ТИП; GM2-ГАНГЛИОЗИДОЗА, ВЪЗРАСТЕН ХРОНИЧЕН ТИП, ВКЛЮЧЕН; БОЛЕСТ НА TAY-SACHS, ВАРИАНТА B1, ВКЛЮЧЕНА; ЗАБОЛЯВАНЕ НА TAY-SACHS, ВКЛЮЧЕНО PSEUDO-AB; GM2-ГАНГЛИОЗИДОЗА, ТИП II; ХЕКСОЗАМИНИДАЗИ А И В НЕДОСТАТЪЧНОСТ; ЗАБОЛЯВАНЕ ОТ ПАНДОФ, ВЪЗРАСТЕН ВИД, ВКЛЮЧЕН; ЗАБОЛЯВАНЕ ОТ ПАНДОФ, ТИП МЛАДОЛЕН; ВКЛЮЧЕНО; ЗАБОЛЯВАНЕ ОТ ПАНДОФ, БЕЗПЛАТЕН ТИП