Синдром на Rett при момчета

През 1999 г. беше съобщено, че мутации в гена MECP2, разположен в X хромозомата, се откриват при повечето деца с клинични прояви на синдром на Rett. Тъй като възможността за тестване на гена MECP2 е налице, са докладвани повече от 60 мъже с потвърдени мутации. Установено е обаче, че само няколко от тях имат клинична картина, съответстваща на клиничните критерии за синдром на Rett. Повечето момчета с MECP2 мутации имат по-ранна поява на симптоми, започващи при или малко след раждането.

Понастоящем диагнозата синдром на Rett все още се основава на клинични критерии и клинично представяне. Повече от 95% от жените с класически синдром на Rett ще имат мутация в гена MECP2. Въпреки това, мутациите в гена MECP2 сами по себе си не са достатъчни за поставяне на диагноза. Пациентите с мутации в гена MECP2, без характерните клинични критерии за синдром на Rett, имат нарушения, свързани с гена MECP2.

Имаме много да научим за функцията на гена MECP2. Това е много важен ген, който действа като регулаторен ген за хиляди други гени. Той може да причини както увеличаване, така и намаляване на експресията на други гени в критични моменти в развитието и функционирането на мозъка. Генът MECP2 е разположен върху Х хромозомата, една от половите хромозоми. Женските обикновено имат две Х хромозоми, докато мъжете обикновено имат една Х и една Y хромозома. По този начин всички жени обикновено имат две копия на гена MECP2, по едно за всяка от техните X хромозоми и ако има мутация, едно копие на гена MECP2 се променя върху една от двете им X хромозоми. Поради процес, известен като X инактивация, само едно копие на гена MECP2 е активно във всяка клетка при момичета. Тези процеси на инактивация на X хромозома са случайни, така че в някои клетки е активен генът MECP2 с мутацията, докато в други клетки е активен генът MECP2 без мутацията. При жени със синдром на Rett това означава, че около половината от клетките им имат нормално функциониращ ген MECP2, а половината от клетките им имат ген MECP2 с налична мутация. Това е типична картина, наблюдавана при синдрома на Rett..

Мъжете имат само една Х хромозома и един ген MECP2. Ако се открие мутация в този ген, това влияе отрицателно на всички клетки при момчетата. Момчетата, които имат мутации, подобни на типичните мутации при момичета със синдром на Rett, имат ранно начало с по-тежки клинични прояви. Установено е, че повечето от мутациите в гена MECP2 са причинени от нови спонтанни мутации, които се появяват по време на производството на сперматозоиди - мъжката зародишна клетка. Тъй като бащите обикновено предават своята X хромозома на дъщерите си, а Y хромозомата на синовете си, това обяснява рядката поява на мъже с мутации в гена MECP2.

Момчета със синдром на Rett и едновременен синдром на Klinefelter

Има редки случаи на мъже с типичното клинично представяне на класическия синдром на Rett. Тези момчета също са имали генетично заболяване, известно като синдром на Klinefelter, при което са идентифицирани две копия на X хромозомата и едно копие на Y хромозомата, което означава, че имат допълнителна хромозома, което дава обозначението на хромозомата 47, XXY.

Синдромът на Klinefelter е сравнително често срещан и се диагностицира при около един на 500 мъже. По този начин не е случайно, че понякога индивидът има синдром на Klinefelter и мутация в гена MECP2 като две несвързани събития. Тъй като тези мъже имат две копия на Х хромозомата, които се подлагат на същия процес на инактивиране като жените, тези мъже имат класическата проява на синдром на Rett, както и характеристики на синдрома на Klinefelter, включително недоразвити полови органи и дефицит на полови хормони.

Мозайката като причина за синдрома на Rett при мъжете. В литературата има много редки съобщения за момчета със синдром на Rett в резултат на мозайка. Тези лица имат смес от два вида клетки. Те имат клетки с една Х хромозома и един ген MECP2, който функционира нормално или има мутация в този ген. В зависимост от съотношението на тези два типа клетки, мъжете ще имат клинични признаци, подобни на тези на жените с класически синдром на Rett. Този мозаицизъм възниква чрез мутация, която възниква след зачеването, но в началото на ембриологичния период. Времето, в което се появява тази мутация, ще определи броя на клетките, засегнати от мутацията. Трябва да се отбележи, че основно на клетъчно ниво всички момичета са мозайка.

Тежка неонатална енцефалопатия, свързана с гена MECP2. Момчетата, които имат една от често срещаните мутации при синдрома на Rett, имат по-ранни и по-тежки клинични прояви. Това се дължи преди всичко на факта, че мутация в гена MECP2 засяга всички клетки при мъжете. Повечето момчета имат проблеми с дишането и храненето, така че без активна медицинска помощ повечето от тях с типични мутации на MECP2 умират през първата година от живота. Въпреки това, с агресивна медицинска намеса (подкрепа за хранене и дишане), тези момчета могат да живеят по-дълго.

Момчета с MECP2 мутации и по-леки клинични прояви. Установено е, че с увеличаване на последователността на гена MECP2 при момчета са идентифицирани мутации извън генните области, които обикновено се свързват с класическия синдром на Rett при жените. Тези мутации могат да присъстват при момчета с умствени увреждания, обучителни увреждания и поведенчески проблеми, но не и с класически синдром на Rett или неговите нетипични форми. Някои от тези мутации, наблюдавани при жени, може да нямат клинични признаци или да имат много леки клинични прояви. Смята се, че тези мутации в определени региони на гена MECP2 не влошават значително генната функция и следователно водят до по-леки симптоми..

Продължителност на живота на мъже с мутации MECP2. Продължителността на живота и усложненията при мъжете с мутации в гена MECP2 са силно зависими от типа живот. Мъжете със синдроми на Rett и Klinefelter ще имат продължителност на живота в съответствие с тази, наблюдавана при синдрома на Rett.

Момчетата със синдром на Rett, в резултат на мозайката, ще имат продължителност на живота, подобна на жените с класически синдром на Rett, т.е. те могат да живеят дълъг живот.

Момчетата с единична Х хромозома с типична мутация на MECP2 ген обикновено имат по-кратък живот. С агресивна медицинска намеса те доживяват до късно детство.

Хората с нетипични MECP2 мутации имат нормален живот, но изпитват проблеми с ученето и / или поведението.

Синдром на Rett при деца: обща информация и симптоми

Синдромът на Rett е генетично заболяване, придружено от тежки невропсихиатрични симптоми. Диагнозата му е трудна: почти никога не се открива вътреутробно и след раждането се появява не по-рано от 6 месеца по-късно. Той заплашва своя притежател с дълбока деменция, двигателни ограничения, дезадаптация в обществото.

Произходът на болестта

В мащабен формат за разстройството се говори през 1983 г. благодарение на шведския учен Бенгт Хагберг. По това време той и неговата група са изследвали 35 подобни случая в 3 различни държави: Португалия, Франция и Швеция.

Хагберт обаче не е откривателят на синдрома. За първи път е открит от педиатър Андреас Рет, чието име носи болестта. Той наблюдава две момичета със същите симптоми. Забеляза ги на опашката. Те седяха в скута на майките си и държаха ръцете си. Момичетата се залюляха като махала и след това изведнъж и двете започнаха да правят стереотипни движения на ръцете. Децата замръзнаха в едно положение, откъснати от заобикалящия ги свят. Погледът беше насочен към една точка. Поразен от тяхната синхронност в движенията и поведението.

В писмените си архиви лекарят открива подобни истории на болестта и след това заминава за Европа, за да търси същите пациенти там. През 1966 г. той прави първите публикации от своите изследвания, които обаче не предизвикват особен интерес..

Рет нарича заболяването, което е записал, като синдром на мозъчната атрофия. Отначало се смяташе за проява на аутизъм или шизофрения, а едва през 1983 г. беше изтеглена в отделна нозологична единица..

Понастоящем синдромът е класифициран като доста рядко генетично заболяване. Среща се с честота 1 на 15 000. Причинява се от мутация в гена MECP2. Този ген е отговорен за синтеза на специфичен протеин, който влияе върху развитието на мозъка. Обикновено този протеин, спящ известно време след раждането, трябва да бъде потиснат от други гени, за да се осигури нормално развитие на мозъка..

Ако генът MECP2 е мутирал, тогава протеинът не е напълно инактивиран, което причинява анормално мозъчно съзряване и провокира развитието на синдром на Rett.

Обикновено мутиращият ген се намира на Х хромозомата, поради което предимно момичетата страдат от болестта.

Защо момчетата не се разболяват

Като се има предвид, че мутиращият ген носи X хромозомата, момичетата са в по-изгодна позиция по отношение на заболяването. Те имат две Х хромозоми. Следователно, ако един от тях е "дефектен", тогава вторият функционира нормално. Това дава на момичето поне малък шанс за нормално съществуване..

Момчето има една Х хромозома. Ако има мутационен ген, това означава, че той напълно отпада от работа и няма с какво да го замести. Такива мъжки бебета, като правило, умират дори вътреутробно, никога не се раждат. Следователно синдромът на Rett при момчетата е изключително рядък..

Но въпреки тази характеристика на заболяването е много рядко, но все пак момчетата с подобен синдром оцеляват. Това може да се дължи на факта, че не всички гени на Х хромозомата са подложени на мутация. Поради това заболяването не се развива толкова остро..

Друга причина е, че момчето има синдром на Klinefelter. В този случай се наблюдава полисомия на половите хромозоми, тоест техният набор е XXY. И ако една Х хромозома има патологичен ген, тогава втората може да регулира синтеза на протеини и да даде на момчето възможност да живее. Оказва се същата картина като на момичето.

Как се развива болестта

Синдромът на Rett при деца е доста коварно заболяване. При раждането на практика не се проявява. Първите му симптоми се появяват в периода от 6 месеца. до една година и половина. Въпреки това, някои едва забележими признаци все още присъстват през първата половина на годината. Но те са толкова незначителни, че не привличат вниманието.

Това казва майката на едно от момичетата със синдрома за първата половина от живота си. Тя даде значение на тези дребни неща едва след 1 година и 7 месеца от раждането на дъщеря си, когато проявите вече станаха очевидни. От предвестниците на болестта тя отбеляза, че бебето й започва да държи главата си на 3 месеца, а не на 2, както би трябвало. На 6 месеца тя все още не можеше да седи и започна да ходи едва на 1 година и 4 месеца. Психологически тя се развива нормално и започва да говори рано, но това не са стандартните думи „мама“, „татко“, а „зайче“, „мечка“ и т.н..

На 1 година и 7 месеца. тя спря да разпознава родителите си и като че ли нямаше нужда от тях. Прекарах целия ден в едно монотонно занимание: хвърляне на топка или търкаляне на инвалидна количка. Тя ходеше в кръгове часове, докато не беше спряна или препъната. Това стереотипно поведение се нарича полево поведение, когато действието се влачи върху пациента и той не може да направи нищо.

На четиригодишна възраст към симптомите се добавят епилептоидни гърчове. Въпреки това, след като навърши училищна възраст, момичето беше обучено вкъщи и постигна известен напредък..

12-6 години - това беше период на ремисия, когато болестта на практика не ме притесняваше. Но от 16-годишна възраст се появяват нови, по-дълбоки проблеми, свързани с костни деформации и заболявания на вътрешните органи. Единият крак на момичето беше с почти 10 см по-къс от другия, което не можеше да не пречи на ходенето. На 20 тежала само 24 кг при ръст 158 см.

CP обикновено протича на 4 етапа.

Първият етап, който по правило започва от 6 месеца до година и половина, се проявява с увеличаване на раздразнителността и лабилността на настроението при детето. Епизодите на плач и психомоторна възбуда се заменят с все повече и повече пасивност. Хлапето се движи безцелно из стаята, интересът към играчките изчезва. Но контактът с майката остава.

Ето как една жена описва поведението на дъщеря си в зората на болестта: тя крещи цял ден, без да спира, блъска главата си в стените, не може да заспи. Каквото и да направихме, тя не се успокои. Беше истински ад. Но по-потискащ беше фактът, че никой лекар не може да постави разбираема диагноза..

Развива се дисбалансът на главата и крайниците по отношение на тялото. Те стават непропорционално малки. Растежът се забавя и мускулният тонус намалява.

Вторият етап, продължаващ няколко години, се характеризира с разнообразни симптоми. Намаляването на интелектуалните способности веднага привлича вниманието, развива се психична деменция. Почти всички придобити умения са регресирани. Речта напълно изчезва или отива в степента на ехолалия - механично повторение на чутото.

Придобитите двигателни умения, субектно-ролевото поведение се губят и се заменят с двигателни стереотипи. Характерен симптом: многобройни повтарящи се движения, напомнящи измиване на ръцете. Освен това детето постоянно ги извива или разтрива, размахва ги, пляска с ръце. Стискането на пръстите е съвсем нормално на 4 месеца, но в по-късна възраст показва спиране на развитието. Хлапето губи хватния рефлекс, не е в състояние да прави ротационни движения с ръце.

Постепенно физическата активност отпада. Походката е нарушена, детето ходи, без да сгъва колене.

Третият етап продължава 10 години или повече, характеризира се с развитие на персистираща, дълбока деменция, чак до идиотизъм. Наблюдава се пълна загуба на способността да се говори и да се разбира реч, адресирана до детето. Има тремор на цялото тяло, утежняващо движение. Припадъците се влошават.

Четвъртият, последен етап е период на влошаване на проявени преди това симптоми. Постоянна загуба на умствени способности, двигателни умения, развитие на мускулни дистрофии, водещи до пълна обездвиженост.

Продължителността на живота на такива пациенти е средно до 30 години, въпреки че има случаи, когато те са оцелели до 50-годишна възраст.

Най-честите симптоми на разстройството

Типични симптоми за синдрома на Rett са мускулни и двигателни нарушения. Мускулите са в хипертоничност или, обратно, губят я. В този случай детето развива ненормално положение на тялото, частична парализа и нарушен напредък в координацията. Например момичетата кръстосват крака, докато ходят..

Синкинезиите са патологични мускулни контракции, които се случват след доброволно движение: обикновената усмивка може да причини рязко замахване на крака. Това явление постепенно води до увреждане на ставите, сухожилията и връзките, провокира ортопедични нарушения. Последните се проявяват във всякакви деформации и също много често придружават такива деца. Сред тях има изкълчване на тазобедрената става, провокирано от ниска подвижност..

Статичната деформация на стъпалото често се развива поради нарушен мускулен тонус. Често срещана е патология, наречена "конски крак", свързана с намаляване на подвижността на глезенната става. Може да се разпознае по петата, която не достига до земята, докато ходилото е изместено навън или навътре. Причината за патологията е хипертоничност на стомашно-чревния мускул.

Сколиозата е странично изкривяване на гръбначния стълб, което провокира много проблеми при такива пациенти: деформации на ставите и костите, болка при ходене, в изправено или седнало положение, загуба на способността за движение. Гръдната сколиоза причинява белодробна недостатъчност. Появяват се и храносмилателни проблеми.

Децата със синдром на Rett имат повишено слюноотделяне. Но това не се дължи на излишък на слюнка, а на загуба на способността да го погълне.

Хранителните разстройства могат да се развият поради чести пристъпи на гадене. Той се появява във всеки аспект на храненето: върху определен продукт, неговата температура, метод на приготвяне. И така, детето е в състояние да реагира негативно на храна, сервирана на парчета, или на бучки в чиния..

Постоянното гадене провокира отказ от храна, което означава загуба на тегло.

Лошото поглъщане на слюнка, което регулира киселинността в стомаха, и повишеното интраабдоминално налягане причиняват гастроезофагеален рефлукс, което е хвърляне на стомашно съдържимо в хранопровода. Това е изпълнено с последици като възпаление на стената на хранопровода, респираторни инфекции..

Заседналият начин на живот, неврологичните разстройства и нездравословната диета провокират запек при деца със синдром на Rett. Те са тежки, защото могат да причинят запушване на червата и силна болка..

Повишеното слюноотделяне, гадене, рефлукс намаляват приема на храна на детето и дори развиват негативна реакция към него. В резултат на това детето отслабва. Този процес трябва да бъде строго контролиран, тъй като е изпълнен с изтощение..

Друго сериозно разстройство е свързано с работата на дихателната система, развиваща се до пристъпи на апнея. Това явление е толкова често сред децата със синдром, че често става причина за смъртта им..

Проявите на аутизъм се считат за важни патогномонични признаци на синдрома. Именно заради тях заболяването първоначално се счита за една от формите на това разстройство и сега се нарича болести от аутистичния спектър..

Аутистичните признаци се проявяват в откъсване от външния свят, включително от роднини. Детето се оттегля в себе си, може да не реагира, когато се извика името му. Предпочита самотата. Децата се страхуват от непознати и необичайни ситуации.

Лицето на такова дете става като камък. Погледът се лута или е насочен в една точка. Поведението често е непредсказуемо: настъпват пристъпи на неуморен смях или плач. Склонни към самонараняване: надраскване на кожата, захапване на пръсти, издърпване на косата.

Нетипична картина

Наред с типичната форма на заболяването, описана по-горе, има и атипични форми. Те имат свои собствени характеристики, от които зависи тежестта на заболяването..

  1. Zapella е форма на синдрома с леки симптоми. Речта е частично запазена, сколиозата е умерено изразена, умствената изостаналост е с умерена тежест. Физически се развива нормално.
  2. Ханефелд - ранното развитие на гърчове преобладава в клиничната картина. Те често се случват дори преди да настъпи психическо влошаване..
  3. Роландо - на преден план излизат признаци на забавено психомоторно развитие. Детето губи способността си да се движи, стереотипът на движенията се увеличава, притеснява се от дихателни разстройства.

Синдромът на Rett е сложно генетично заболяване. На първо място, той е придружен от пълна умствена деградация и невропсихиатрични разстройства, които водят до множество патологии на други телесни системи..

За съжаление все още няма начин радикално да се изкорени болестта в света, въпреки че учените непрекъснато се развиват в тази посока..

Лечението на синдрома се свежда до три основни области. Медикаментозната терапия се предписва за облекчаване на припадъците и стимулиране на мозъка.

Диетичната терапия включва контрол на теглото, ядене на висококалорични, обогатени храни.

Най-голямо внимание обаче се отделя на рехабилитационните мерки, насочени към укрепване на опорно-двигателния апарат и поддържане на умственото, психомоторното развитие..

Важно е да се поддържа интегриран, всеобхватен подход към проблема. Такива деца се нуждаят от постоянна подкрепа от възрастни и вяра в тях. Сътрудничеството с тях, както и с пълноценна единица на обществото, допринася за тяхната по-добра адаптация в обществото и по-благоприятно развитие..

Синдром на Rett

Синдромът на Rett е рядко, тежко неврологично разстройство, което засяга предимно момичета. Обикновено се среща през първите две години от живота. Такава диагноза може да бъде депресираща за родителите на детето. Въпреки че понастоящем няма медицинско лечение, ранното откриване и терапия могат да помогнат на децата и техните семейства.

Причини

Преди се смяташе, че това е разстройство от аутистичния спектър. Сега е известно, че е генетично основано. Класическият синдром на Rett, както и 5-те най-известни форми (атипични и променливи) с по-слаба или по-силна проява на симптоми, могат да възникнат поради специфична генетична мутация. Има промени в гена MECP2. Само в редки случаи това заболяване се наследява.

Мутациите водят до проблеми в производството на протеин, критичен за развитието на мозъка. Точната причина за синдрома на Rett обаче не е напълно идентифицирана и все още се проучва..

Синдромът на Rett е рядко, тежко неврологично разстройство, което засяга най-вече момичетата.

Синдром на Rett при момчета

Мъжките имат различна комбинация от хромозоми, отколкото женските. Следователно тази генна мутация е по-разрушителна за момчетата. Те често умират преди раждането или в ранна детска възраст..

Единиците имат различен тип мутация, която причинява по-малко разрушителна форма на синдрома. Подобно на момичетата, такива момчета са по-склонни да доживеят зряла възраст, но рискът от редица патологии на интелектуалното и физическо развитие е по-висок за тях..

Клинична картина

Протичането на заболяването е индивидуално. Етапите на прогресия на синдрома на Rett могат да бъдат разграничени по възрастови групи.

I етап - 6-18 месеца:

  • забавено двигателно развитие;
  • липса на интерес към играта;
  • липса на зрителен контакт;
  • натрапчиви движения на ръцете;
  • необичайно спокойствие и спокойствие;
  • периоди на спряно дишане.

Рета синдром на етап I

Етап II - 1-4 години се характеризира с:

  • влошаване на състоянието на детето;
  • аутистично поведение;
  • характерни жестове, докато сте будни;
  • дихателни нарушения;
  • конвулсии;
  • нарушение на съня;
  • кривогледство.

III етап - 3-10 години, пациентът има:

  • известно подобрение в поведението;
  • използване на ръце и комуникативни умения;
  • добър контакт с очите;
  • опити за озвучаване на намерения;
  • психични разстройства;
  • стереотипни движения на ръцете;
  • повишен мускулен тонус;
  • бруксизъм (скърцане със зъби);
  • неволеви движения на езика;
  • дисфункция на стомашно-чревния тракт;
  • конвулсии;

III стадий на синдром на Rett

  • рахиокампсис;
  • продължителни нарушения на дишането;
  • бавно наддаване на тегло въпреки добрия апетит
  • затруднения в храненето поради възникване на нарушения на оралната практика (целенасочени действия).

IV етап - над 10-годишна възраст, проявяващ се с постоянно влошаване на процеса. При такива деца се разкрива:

  • нарушение на уменията за движение, комуникация;
  • нарушение на ходенето до спиране;
  • сколиоза;
  • намаляване на честотата на припадъците;
  • поддържане на зрителен контакт.

Развитието на заболяването може да варира.

Как да разпознаем патологията?

Някои деца със синдром на Rett са по-засегнати от други. Освен това възрастта, на която симптомите започват да се проявяват, варира в различните случаи. Дете със синдром на Rett може да няма всички симптоми. Проявите могат да се променят с напредването на възрастта.

Един от симптомите са необичайни движения на очите

И въпреки че има четири етапа в патологията, често симптомите на различни етапи изглежда "се смесват".

Болестта рядко се разпознава преди 6-месечна възраст. Първите признаци на синдром на Rett са както следва:

  • забавяне на растежа (по-специално на главата);
  • необичайни движения на очите (косене, интензивен поглед; редуващо се мигане);
  • загуба на нормална координация на движенията;
  • липса на комуникативни умения;
  • проблеми с дишането;
  • раздразнителност;
  • загуба на съществуващи умения;
  • болка;
  • Ненормални движения на ръцете (повтарящи се безцелни жестове)
  • нарушение на сърдечния ритъм.

Диагностика

Диагнозата се основава на клинични критерии, приети през 2010 г. Помислете за тази диагноза, ако има забавяне в растежа на главата на детето. Кръвен тест може да се използва за идентифициране на мутация MECP2. Но тъй като такива промени се наблюдават и при други заболявания, едно проучване не е достатъчно за окончателна диагноза..

Генетичният тест може да помогне за потвърждаване на диагнозата в 80% от случаите.

Диференциалната диагноза включва внимателно наблюдение на растежа и развитието на детето. Тъй като това заболяване е рядко, лекарите първо изключват патологии като аутизъм, церебрална парализа, метаболитни нарушения и вътрематочни мозъчни нарушения. Генетичният тест може да помогне за потвърждаване на диагнозата в 80% от случаите..

Лечение

Няма лекарства, специално предназначени за лечение на синдром на Rett. Лекарства, които могат да се считат за симптоматична терапия:

  1. Антиепилептични лекарства - за облекчаване на гърчове.
  2. Успокоителни, както растителни, така и химически.
  3. Лекарства за гастроезофагеален рефлукс.
  4. Левокарнитин за подобряване на физическото и психическото състояние на пациента.

Основните терапевтични мерки, насочени към подкрепа на детето и подобряване на качеството на живота му:

  • редовни медицински прегледи;
  • симптоматична медикаментозна терапия;

Медикаментозно лечение на заболяването

  • физиотерапия;
  • трудова терапия;
  • езикова и логопедична терапия;
  • балансирана диета;
  • поведенческа намеса;
  • образователни игри;

Алтернативни лечения:

  • арт терапия;
  • терапия с животни;
  • музикална терапия;
  • хидротерапия.

Няма доказателства, че алтернативните подходи са ефективни. Въпреки това много родители, които са прибягнали до тях, отбелязват положителното си влияние върху психо-емоционалното състояние на детето..

Въпреки че няма лечение за синдром на Rett, могат да бъдат намерени лечения, които могат да облекчат симптомите и качеството на живот на тези пациенти. Процедурите трябва да се спазват през целия живот. Ето защо при лечението на това заболяване е необходим екипен подход..

Прогнози

Потенциалът за развитие на заболяването е трудно да се предвиди. Някои пациенти с този синдром са в състояние да научат и поддържат определени функционални умения. Около 60% от пациентите запазват способността си да се движат, останалите я губят поради мускулна атрофия, сколиоза или дистония.

Много болни момичета могат да живеят 40-50 години. За момчетата прогнозата е разочароваща.

В момента синдромът се изучава активно. Стволовите клетки, инсулинът се изследват и тестват за лечение. Прогнозите на учените за възможното откриване на лекарство, което може да победи синдрома на Rett, обикновено са оптимистични.

Синдром на Rett при деца

Синдромът на Rett е едно от най-често срещаните заболявания в поредица от наследствени форми на умствена изостаналост при момичета, кръстено на австрийския педиатър Andreas Rett, който го описва за първи път. През 1966 г. Andreas Rett съобщава

Синдромът на Rett е едно от най-често срещаните заболявания в поредица от наследствени форми на умствена изостаналост при момичета, кръстено на австрийския педиатър Andreas Rett, който го описва за първи път

През 1966 г. Андреас Рет съобщава за 31 момичета, които са преживели регресия на психическото развитие, аутистично поведение, загуба на целенасоченост и поява на специални стереотипни движения под формата на „стискане на ръце“. Шведският изследовател V. Hagberg отдели синдрома в независима нозологична единица и формулира основните му диагностични характеристики [V. Хагберг, 1983].

Понастоящем има достатъчно доказателства за генетичната природа на синдрома на Rett. Така че, патологията се среща почти изключително при момичетата. Няколко описани случая на синдром на Rett при момчета са по-скоро изключение от общото правило. В полза на наследствения характер на заболяването свидетелства повишеното ниво на роднински бракове в родословията на болните хора, което е 2,4% спрямо тяхната честота в популацията, равна на 0,5%.

Въпреки че изследователите са единодушни, че наследствените фактори играят съществена роля в развитието на патологията, техните мнения относно механизмите на наследяване на синдрома на Rett се различават. Предложени са няколко хипотези въз основа на генеалогични данни. Най-общоприетата хипотеза е, че синдромът на Rett е X-свързано доминиращо заболяване с вътрематочна смъртност при момчета полукълбо. Освен това почти всеки случай на синдрома е нова мутация..

В полза на Х-свързания характер на наследяването свидетелства фактът, че хромозомните аномалии, открити при редица пациенти, често включват късото рамо на хромозомата. При някои пациенти е открит крехък регион в късото рамо на хромозомата X. В тази връзка се предполага, че генът, отговорен за развитието на синдрома, се намира в късото рамо на X хромозомата..

Въпреки интензивните молекулярно-генетични изследвания, опитите за картографиране на гена на синдрома на Rett върху X хромозомата все още не са увенчани с успех. Възможностите за такъв анализ бяха ограничени до малък брой фамилни случаи на заболяването, но беше възможно да се изключат от разглеждане по-голямата част от късото рамо и няколко области на дългото рамо на Х хромозомата..

Възможен механизъм за развитие на заболяването може да бъде нарушение на последователността на процеса на репликация на инактивирана хромозома X при деца със синдром на Rett. В резултат на нашите изследвания на синдрома на Rett е разкрит анормален тип късно репликираща хромозома X, който не е открит в контролата, което показва нарушение на процеса на репликация на инактивираната хромозома X като възможния механизъм на развитие на болестта. Показана е възможността за използване на откритите нарушения като диагностичен критерий, включително в ранните етапи от развитието на заболяването..

Сред другите възможни механизми на наследяване, митохондриалният модел, предложен през 1989 г. от EegOlofsson O. et al.На базата на структурните промени в митохондриите и метаболитните аномалии, които показват митохондриална дисфункция. киселини в кръвта или цереброспиналната течност). Проучванията, проведени в Московския изследователски институт по педиатрия и детска хирургия на Министерството на здравеопазването на Руската федерация, позволиха да се установят морфофункционални промени в митохондриите на миоцитите и лимфоцитите при деца със синдром на Rett, които показват митохондриална дисфункция. По-специално, електронната микроскопия на биопсични образци на мускула на четириглавия бедрен кост демонстрира наличието на митохондрии с необичайна форма с разрушаване на кристали. Електронно-хистохимичните изследвания на редица митохондриални ензими, като сукцинат дехидрогеназа, NADH-дехидрогеназа, цитохром С-оксидаза и ATP-аза, показват умерено намаляване на тяхната активност при деца със синдром на Rett в сравнение с контролната група. И накрая, при почти 2/3 от наблюдаваните пациенти нивото на млечна и пировиноградна киселина в кръвта беше умерено повишено..

  • Клинични характеристики

По време на пред- и перинаталния период на развитие, както и през първата половина от живота, развитието на децата често се счита за нормално. В много случаи обаче се наблюдава вродена хипотония, леко изоставане в развитието на основни двигателни умения (седене, пълзене, ходене), които често или остават неразпознати, или подценявани.

По време на хода на заболяването често се идентифицират четири етапа.

Възрастта, на която за първи път се отбелязват отклонения в развитието на децата, варира от 4 месеца до 2,5 години; най-често от 6 месеца до 1,5 години. Първите признаци на заболяването включват забавяне на психомоторното развитие на детето и темповете на растеж на главата, загуба на интерес към игрите и дифузна мускулна хипотония. Това е първият стадий на заболяването - застой.

Това е последвано от период на регресия на невропсихичното развитие, който започва, като правило, на възраст от 1-3 години и е придружен от пристъпи на тревожност, „неутешителен плач“, нарушение на съня. В продължение на няколко седмици - месеци детето губи придобити преди това умения, по-специално целенасочените движения на ръцете изчезват, спира да говори. В същото време се появяват характерни стереотипни движения, напомнящи на „измиване на ръцете“. При повече от половината от децата се наблюдават аномалии на дишането под формата на апнея, редуващи се с периоди на хипервентилация и са възможни конвулсивни гърчове. Важен симптом е загубата на контакт с другите, което често се тълкува погрешно като аутизъм. Това е вторият етап, в който заболяването се развива толкова бързо и драстично, че клиницистите често диагностицират деца с енцефалит..

В края на фазата на регресия започва третият етап, обхващащ дълъг период от предучилищна и ранна училищна възраст. По това време състоянието на децата е относително стабилно. На преден план са дълбока умствена изостаналост, гърчове, както и различни екстрапирамидни нарушения, сред които най-често се наблюдават мускулна дистония, атаксия, хиперкинеза. В същото време пристъпите на тревожност преминават, сънят се подобрява и емоционалният контакт с детето става възможен.

До края на първото десетилетие от живота започва четвъртият етап - прогресирането на двигателните разстройства. Пациентите се обездвижват, спастичността, мускулната атрофия и вторичните ортопедични деформации (по-специално сколиозата) се увеличават, появяват се вазомоторни нарушения, особено изразени в долните крайници, забавяне на растежа без забавяне в пубертета и при редица пациенти се развива кахексия. В същото време конвулсиите стават по-редки, възможна е емоционална комуникация с пациента. Пациентите могат да останат в това състояние в продължение на десетилетия..

Подразделението на синдрома на Rett на етапа е доста произволно, тъй като не е възможно да се идентифицират ясни граници между тях и се наблюдава основното прогресивно протичане на заболяването.

По-долу е описано някои от най-важните клинични признаци на синдрома на Rett.

Движение на ръката. Загубата (нарушение) на целенасочени движения на ръцете, като манипулиране на играчки, задържане на бутилка, се случва по-често на възраст 6-8 месеца, но понякога те продължават до 3-4 години. В същото време се появяват отличителни, стереотипни движения на ръцете, които се наблюдават почти през цялото време, когато пациентът е буден. По-често тези движения наподобяват „измиване на ръцете“, тяхното изстискване, стискане, пляскане, обикновено на нивото на гърдите, лицето, понякога зад гърба. Други стереотипни движения включват смучене или хапане на ръце, потупване по гърдите или лицето. Стереотипните движения на ръцете се срещат във всички случаи на заболяването и се разглеждат като най-характерните черти на синдрома на Rett..

"Придобити" микроцефалия. Обиколката на главата на пробандите при раждане се оценява като нормална. Спирането на растежа на главата съвпада с проявата на болестта и е следствие от забавянето на мозъчния растеж.

Познавателна дейност. Пациентите имат изключително ограничени интелектуални, речеви и адаптивни способности. За тяхното оценяване се използват стандартни психологически тестове, които разкриват умствена изостаналост (при повечето пациенти на възраст 1,5 години или повече се оценява по-ниско, отколкото при деца на 8-месечна възраст). Децата, които са достигнали определено ниво на развитие на речта, комуникацията и социалната адаптация, след проявата на болестта губят тези умения. Според родителите изразителните и впечатляващи речеви и социални умения се губят средно на възраст 4-11 месеца, а уменията за самообслужване - на 12-14 месеца.

Атаксия и апраксия. Нарушената координация на движенията (атаксия) и трудностите при планирането на действията (апраксия) обхващат както движения на багажника, така и на крайниците. Тези нарушения се проявяват под формата на резки внезапни движения, дисбаланс, тремор, ходене на широко разположени сковани крака с махане от едната страна на другата. Редица пациенти с ранна проява на болестта нямат време да придобият умението да ходят. Повечето деца със синдром на Rett, които могат да ходят, постепенно ще загубят тази способност с напредването на болестта..

Респираторни нарушения. Най-честите дихателни аномалии са неправилно дишане, пристъпи на хипервентилация, апнея, която понякога трае 1-2 минути, което е достатъчно, за да причини цианоза и дори припадък. Нарушения на дишането се наблюдават само в будно състояние и липсват по време на сън.

Конвулсии. Около 50-80% от момичетата със синдром на Rett имат припадъци, които могат да бъдат от различен тип и са трудни за реагиране на антиконвулсантна терапия. Най-често се наблюдават генерализирани тонично-клонични припадъци, сложни и прости частични припадъци и атаки на капки. Припадъците варират в широки честоти, но стават по-редки с напредването на заболяването. Трябва да се отбележи, че пациентите имат частични неепилептични прояви, които често погрешно се интерпретират като конвулсии: това са апнея, треперене, внезапни движения, епизоди на поглед с избледняване на двигателната активност, пароксизмално усилване на стереотипите. Пациентите са подложени на видео и ЕЕГ мониторинг, което дава възможност да се докаже, че изброените симптоми не са свързани с конвулсивни промени в ЕЕГ. По този начин често има свръхдиагностика на гърчове при синдром на Rett, което води до неподходящо предписване на антиконвулсанти..

Сколиоза. Изкривяването на гръбначния стълб е налице при поне половината от пациентите със синдром на Rett. Сколиозата е следствие от дистония на мускулите на гърба и прогресира с напредването на заболяването.

В почти всички случаи, дори при тези пациенти, които нямат клинични припадъци, се наблюдават аномалии на електроенцефалограмата, започвайки от около двегодишна възраст. На фона на появата на цял спектър от клинични симптоми се наблюдава увеличаване на амплитудата и намаляване на честотата на фоновия ритъм по време на будност, както и епилептиформни разряди, чийто брой е много по-голям по време на сън. Тази комбинация от забавяне на фоновия ритъм по време на будност и повишена пароксизмална активност по време на сън значително улеснява диагностиката на синдрома на Rett и може да се счита за негови допълнителни диагностични критерии. В повечето случаи има характерна еволюция на промените в ЕЕГ. Приблизително на шестгодишна възраст доминира монотонен а-ритъм, който по-късно, след 20 години, има тенденция да се локализира в централно-теменната област.

Методите на компютърно и магнитно резонансно изображение, като правило, не предоставят допълнителна информация за поражението на централната нервна система при това заболяване. Така че, с компютърна томография се отбелязва субатрофия на мозъчната кора, а магнитно-резонансната томография разкрива двустранна атрофия в фронтотемпоралните области на мозъчната кора и признаци на атрофия на малкия мозък само през третото или четвъртото десетилетие от живота.

Методът на компютърна томография с позитронна емисия разкрива значително намаляване на общия мозъчен кръвен поток при синдром на Rett в сравнение с контрола. Най-голямото му намаляване се наблюдава в префронталната и темпорално-теменната области на мозъчните полукълба, средния мозък и горната част на мозъчния ствол, което показва отслабване на метаболизма в тези структури и наподобява разпределението на мозъчния кръвен поток при кърмачета..

Морфология и неврохимия. Морфологичните изследвания на аутопсичния материал на починали пациенти показват намаляване на мозъчното тегло с 12-34% в сравнение с контрола, подходящ за възрастта, леко намаляване на броя на невроните и глиозата в мозъчната кора и малкия мозък, предните рога на гръбначния мозък и гръбначните ганглии, намалената пигментация в substantia nigra.

Анализът на морфологичните промени в синдрома на Rett показва забавяне на развитието на мозъка след раждането и до четиригодишна възраст спиране на растежа му като цяло и дендритното дърво на невроните в частност. Наблюдава се и забавяне на растежа на тялото и отделните органи (сърце, черен дроб, бъбреци, далак), установено до 4-6 години. Освен това се отбелязва незрялостта на сърдечната проводима система, наподобяваща проводящата система на новородените..

  • Диагностични критерии

Диагнозата на синдрома на Rett се основава на разпознаване на характерната клинична картина. За това Международната асоциация за изследване на синдром на Rett предложи група диагностични критерии, които се разделят на необходими, допълнителни и изключващи. Класическата форма на синдром на Rett може да бъде диагностицирана, ако пациентът отговаря на всички необходими критерии. Трябва да се отбележи, че женският пол не е включен в този брой, тъй като това би могло да обезкуражи лекарите да търсят момчета със синдром на Rett. Втората група се състои от допълнителни критерии, много от които обикновено се срещат при пациенти, но нито един от тях не е задължителен за поставяне на диагнозата. Третата група - критерии за изключване, един от които е достатъчен за отхвърляне на синдрома на Rett в пробанд.

Диагностичните критерии за синдром на Rett (според Trevathan et al., 1998) включват необходими критерии, включително нормални пренатални и перинатални периоди, нормална обиколка на главата при раждане, последвано от забавяне на растежа на главата между 5 месеца и 4 години; загуба на придобити целенасочени движения на ръцете на възраст от 6 до 30 месеца, свързани във времето с нарушена комуникация; дълбоко увреждане на експресивна и впечатляваща реч и грубо забавяне на психомоторното развитие; стереотипни движения на ръцете, напомнящи на изстискване, изстискване, пляскане, „измиване на ръцете“, триене, което се появява след загубата на целенасочени движения на ръцете; нарушения на походката (апраксия и атаксия), открити на възраст от 1 - 4 години. Диагнозата се счита за предварителна до навършване на две до пет години..

Въпреки че изследователите са единодушни, че наследствените фактори играят съществена роля в развитието на патологията, техните мнения относно механизмите на наследяване на синдрома на Rett се различават.

Допълнителни критерии включват дихателен дистрес под формата на периодична сънна апнея по време на будност, интермитентна хипервентилация, принудително изхвърляне на въздух и слюнка, аерофагия; гърчове; спастичност, често съчетана с дистония и мускулна атрофия; периферни вазомоторни нарушения, сколиоза, забавяне на растежа, хипотрофични малки стъпала, електроенцефалографски аномалии (бавен фонов ритъм в будно състояние и периодично забавяне на ритъма (3-5 Hz), епилептиформни изхвърляния с или с наличие на клинични припадъци).

И накрая, критериите за изключване включват данни за забавяне на вътрематочния растеж, органомегалия или други признаци на заболявания на съхранението, ретинопатия или атрофия на оптичните дискове, микроцефалия при раждане, доказателства за перинатално придобити мозъчни увреждания, съществуване на идентифицирано метаболитно или друго прогресивно неврологично заболяване и придобити в резултат на тежка инфекция травматично мозъчно увреждане неврологични разстройства.

При редица пациенти клиничните признаци не отговарят напълно на класическия ход на синдрома на Rett. Тези случаи се класифицират като непълни или нетипични форми на заболяването. В непълна форма пациентът има много, но не всички необходими симптоми. Това характеризира леките варианти на заболяването. Атипичните форми са случаи на синдром на Rett, които отговарят на всички необходими диагностични критерии, но имат отклонения от типичния ход. По-специално, при атипичната форма на синдрома с ранна поява на припадъци, епилептичните припадъци са началото на заболяването. Ранното начало на епилепсията не оказва значително влияние върху хода и прогнозата на заболяването, но причинява диференциално диагностични затруднения. При нетипичен вариант на синдрома с частично запазена реч, пациентите имат някои речеви умения, ходът на заболяването е по-лек, отколкото при класическата форма, а нивото на комуникация е много по-високо. Известни са и нетипични варианти на синдрома с необичайно развитие на детето от раждането, късно начало на фазата на регресия; това включва и случаи на синдром на Rett при момчета.

Проучванията, проведени в Катедрата по вродени и наследствени заболявания на Московския изследователски институт по педиатрия и детска хирургия, показват значителен клиничен полиморфизъм на синдрома на Rett. Сред 40 наблюдавани пациенти на възраст от 20 месеца до 16 години са идентифицирани 27 случая на класически синдром на Rett и 13 атипични случая. Генеалогичният анализ показа натрупване на случаи на умствена изостаналост, конвулсивни състояния, психични заболявания в генеалогията на пробандите. Тези наблюдения очевидно могат да бъдат случаи на синдром на Rett с ниска експресивност..

  • Прогноза

Диагнозата на синдрома на Rett стана възможна преди не повече от 15 години, така че прогнозата за тази патология остава недостатъчно ясна. Някои пациенти умират в детска и юношеска възраст, обикновено в резултат на дистрофия, усложнения, свързани с нарушена вентилация поради сколиоза, понякога по време на епилептичен статус. Въпреки това, редица пациенти достигат възраст 20-30 години или повече. Някои от тях са обездвижени и приковани към инвалидни колички, други имат непокътнати двигателни функции; освен това състоянието им остава относително стабилно във времето или дори има лека положителна динамика при редица симптоми. По този начин естеството на хода на синдрома на Rett варира в широки граници..

  • Лечение

В момента методите за терапевтична корекция на тази патология са изключително ограничени и се свеждат до симптоматични средства. Диетата с високо съдържание на мазнини, предложена от някои педиатри, е успяла да увеличи теглото на пациента. По отношение на режима на хранене беше забелязано, че честото хранене на деца на малки порции след 3-4 часа води до известно стабилизиране на състоянието им..

Когато се появят гърчове, става необходимо да се предпише антиконвулсантна терапия, въпреки че нейната ефективност е ограничена. Сред многобройните антиконвулсанти лекарството по избор е карбамазепин в доза 10-15 mg / kg. През последните години се предлага да се използва ново лекарство ламотрижин за лечение на конвулсивен синдром, който потиска освобождаването на глутамат в централната нервна система. Причината за това е откриването на високо съдържание на глутамат в цереброспиналната течност на пациенти със синдром на Rett. Препоръчва се мелатонинът да коригира нарушенията на съня.

Физиотерапията е един от най-добрите начини за коригиране на двигателните разстройства. Включва упражнения, насочени към поддържане на гъвкавост и обхват на движение на крайниците, както и поддържане на уменията за ходене възможно най-дълго..

Предлагат се психологически програми за максимално развитие на останалите непокътнати двигателни умения и формиране на „език за общуване“ на тяхна основа. Използва се и музикална терапия, тъй като има благоприятен успокояващ ефект върху децата и частично компенсира нарушаването на контакта с външния свят. Изследвания върху синдрома на Rett се провеждат интензивно по целия свят и откриването на специфичния му биологичен маркер е вероятно само въпрос на време. Когато това се случи, ще има нови перспективи за лечение на патология или облекчаване на състоянието на пациентите, както и възможността за пренатален скрининг и профилактика на това сериозно заболяване..

Литература

1. Akesson H. O., Wahlstrom J., Witt Engerstrom I., Hagberg B. Rett синдром: потенциални генни източници - фенотипична вариабилност // Clin. Genet., 1995, № 48, стр. 169-172.
2. Aldrich M., Garofalo E., Drury I. Епилептиформни аномалии по време на сън при синдром на Rett // EEG Clin. Neurophysiol., 1990, 75, No. 5, P. 365-370.
3. Belichenko P. V., Hagberg B., Dahlstrom A. Морфологично изследване на неокортикални области при синдром на Rett // Acta Neuropathol., 1997, No. 93, P. 50-61.
4. Eeg-Oloofsson O., Al-Zuhair A. G. H., Teebi A. S., Al-Essa M. M. N. Rett синдром: Генетични следи, базирани на митохондриални промени в мускулите // Amer. J. Med. Genet., 1989, № 32, стр. 142-144.
5. Hagberg B., Aicordi J., Dias K., Ramos O. Прогресиращ синдром на аутизъм, деменция, атаксия и загуба на целенасочена употреба на ръцете при момичета: синдром на Rett. Доклад за 35 случая // Ann. Neurol., 1983, № 14, стр. 471-479.
6. Hagberg B. Синдром на Rett: възмущение от клинични и биологични аспекти // Тенденции в детската неврология. Редактори Arzimanoglou A. And Goutieres F. John Libbey Eurotext, Париж, 1996, стр. 143-146.
7. Синдром на Philipart M. Rett при мъжете // Brain Develop., 1990, No. 12, P. 33-36.
8. Rett A. Uber ein eigenartiges hirnatrophisches. Syndrom bei Hyperammonamie im Kindesalter // Wien. Med. Wochenscher., 1996, № 116, стр. 724-738.
9. Синдром на Trevathan E. Rett (писмо до редактора) // Pediatrics, 1989, 83, suppl. 636-637.
10. Ворсанова С. Г., Демидова Л. А., Улас В. Й., Соловьов И. В., Казанцева Л. З., Юров Ю. Б. Цитогенетично и молекулярно - цитогенетично изследване на синдрома на Рет: анализ на 31 случая // Neuroreport, 1996, No. 7, P. 187-189.
11. Wahlstrom J., Witt-Engerstrom I., Anvret M., Oden A., Johannesson T., Holmquist D. Синдром на Rett, свързан с крехък X (p 22) в индуцирани от кофеин лимфоцитни култури // Cytogenet. И Cell genel., 1989, No. 51, P. 1100-1101.

Малко история

Честотата на синдрома на Rett варира в широки граници. В повечето европейски страни тя е 1: 10 000 - 1: 15 000 момичета, което е следващата най-честа причина за тежка умствена изостаналост при момичетата след синдрома на Даун. Нашите проучвания ни позволиха да установим, че делът на синдрома на Rett сред умствено изостаналите момичета в Русия е 2,48%.

Много автори отбелязват, че синдромът на Rett е по-често в някои области, отколкото в други. Идентифицирани са малки райони, предимно селски, които са получили кодовото име „Rett-areas“. По-специално, в една от провинциите на Северна Италия честотата на синдрома на Rett е 22: 10 000 момичета. Относително висок процент на заболеваемост е отбелязан и в Норвегия, Албания, Унгария и може да бъде свързан с все още съществуващите изолати на популацията [V. Хагберг, 1996].

Въпреки факта, че случаите на заболяването обикновено са спорадични, описани са поне 15 семейства, при които синдромът на Rett е наблюдаван при две или повече жени (лели и племенници, сестри, полусестри от майчина страна). В едно бразилско семейство болестта е диагностицирана на три сестри. Трябва да се отбележи, че млада жена със синдром на Rett е родена от дъщеря, която се развива нормално до 1,5-годишна възраст, когато постепенно се появяват клинични признаци на синдрома. Убедително доказателство за генетичната природа на заболяването е фактът, че при двойки монозиготни близнаци със синдром на Rett и двете момичета винаги са засегнати. От друга страна, не е известен нито един пример за двете деца, страдащи от синдром на Rett при двойка дизиготни близнаци..

Въз основа на резултатите от уникално генеалогично проучване, обхванало 128 шведски семейства, O. Akesson et al. (1995) предлага нова хипотеза за съществуването на начална премутация при синдрома на Rett. Съставени са родословия, които включват 7 до 10 поколения, проследени чрез църковни записи до началото на 18 век. Около половината от пробандите са с общ произход от същите малки селски райони и дори ферми. Оказа се, че много пациенти имат общ предшественик и някои от първоначално независимите родове са обединени. Общият произход на редица засегнати деца, идентифициран от авторите, предполага предаването на премутация, която чрез поколения може да доведе до пълна мутация и синдром на Rett в резултат. Във връзка с тази хипотеза, молекулярно-генетичните изследвания са особено обещаващи, за да се определи увеличаването на броя повторения на нуклеотидни триплети в ДНК на генома при синдром на Rett..